Utprøving av kombinasjonen av Bevacizumab og Everolimus hos pasienter med refraktært, progressivt intrakranielt meningiom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må være fylt 18 år.
2. Histologisk diagnose av meningeom, WHO grad 1, 2 eller 3 (godartet, atypisk eller ondartet). I tillegg er også pasienter med definitive radiologiske bevis på meningeom som er uoperable, og hvor strålebehandling uten biopsi er standardbehandling, kvalifisert.

3. Alle pasienter må ha utviklet tilbakevendende sykdom/progresjon etter å ha mottatt alle standardbehandlinger, som må inkludere følgende:

   • kirurgisk reseksjon, hvis mulig;
   • definitiv strålebehandling for uoperabelt meningeom, eller for tilbakevendende meningeom etter reseksjon.
   • Pasienter må være minst 4 uker etter operasjonen, og må være minst 2 uker etter strålebehandling, med oppløsning av relaterte toksisiteter.
4. Alle pasienter må ha progressive symptomer som vurderes å være direkte relatert til deres tilbakevendende/progressive meningeom. Pasienter uten nye symptomer, eller pasienter med stabile nevrologiske mangler fra tidligere kirurgisk reseksjon, er ikke kvalifisert.
5. Pasienter kan ha hatt 0 eller 1 tidligere systemiske behandlingsregimer.
6. ECOG-ytelsesstatus på 0-2.

7. Tilstrekkelig funksjon av benmarg, nyre og lever, som følger:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobin (Hgb) ≥9 g/dL
   • Blodplater ≥100 000/L (≤7 dager før behandling)
   • AST eller ALT ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN
8. Forventet levealder på minst 12 uker.
9. Evne til å svelge hele piller.
10. Pasienter må ha målbar sykdom på MR-skanning.
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført innen 7 dager før behandlingsstart. Kvinner i fertil alder eller menn med partnere i fertil alder må bruke effektive prevensjonstiltak under behandlingen. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun samtykke i å informere sin behandlende lege umiddelbart.
12. INR ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) . (Antikoagulasjon er tillatt hvis mål-INR er ≤1,5 ​​på en stabil dose warfarin eller på en stabil dose LMW-heparin i >2 uker på tidspunktet for studiestart).
13. Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OG fastende triglyserider ≤2,5 x institusjonell ULN. Merk: I tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes i studien etter oppstart av passende lipidsenkende medisin.
14. Pasientene skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging.
15. Pasienter må være i stand til å forstå undersøkelseskarakteren til denne studien og gi skriftlig informert samtykke før studiestart.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med bevacizumab eller andre anti-angiogenesemidler.
2. Tidligere behandling med m-TOR-hemmere (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
3. Pasienter som har hatt større operasjoner eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamenter, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som krever generell anestesi), eller pasienter som kan trenge større operasjoner under studieløpet.
4. Mindre kirurgiske prosedyrer (med unntak av plassering av portacath eller annen sentral venøs tilgang) må fullføres minst 7 dager før protokollbehandling starter.
5. Kvinner som er gravide eller ammer.

6. Pasienter med proteinuri ved screening som demonstrert ved enten:

   urin protein kreatinin (UPC) ratio 1,0 ved screening ELLER urin peilepinne for proteinuri 2+ (pasienter oppdaget å ha 2+ proteinuri på peilepinne urinalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling, og må demonstrere 1 g protein/24 timer for å være kvalifisert)

7. Pasienter med et alvorlig ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.
8. Pasienter med tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
9. Pasienter med anamnese med hematemese eller hemoptyse (definert som å ha knallrødt blod på ½ teskje eller mer per episode) innen 1 måned før studieregistrering.
10. Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder etter behandlingsstart.
11. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg mens du bruker antihypertensive medisiner).
12. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt (CHF).
13. Alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
14. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon, eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1 av behandlingen.
15. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før behandlingsstart.
16. Enhver tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
17. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforasjon innen 6 måneder før dag 1 av behandlingsstart.
18. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av everolimus betydelig (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).

19. Eventuelle alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deltakelse i studien, for eksempel:

    • ustabil angina pectoris, symptomatisk CHF, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter start av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
    • alvorlig nedsatt lungefunksjon
    • ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >1,5 x ULN
    • aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner
    • leversykdom som skrumplever, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt.
20. Kjent overfølsomhet overfor everolimus eller andre rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller hjelpestoffer.
21. Vaksinasjon med svekkede levende vaksiner innen 1 uke etter studien, eller når som helst under studiebehandlingen.
22. Kronisk, systemisk behandling med immunsuppressive midler. Pasienter som trenger en stabil dose kortikosteroider for kontroll av cerebralt ødem er kvalifisert. Aktuelle eller inhalerte steroider er også tillatt.
23. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
24. Grapefrukt, stjernefrukt, Sevilla-appelsiner og deres juice og produkter bør unngås.
25. Legemidler eller stoffer som er kjent for å være inhibitorer eller indusere av isoenzymet CYP3A4 bør unngås.
26. Bruk av johannesurt eller rifampicin.
27. Samtidig alvorlig, samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
28. Psykisk tilstand som ville hindre pasientens forståelse av arten av, og risikoen forbundet med, studien.
29. Bruk av ikke-godkjent eller undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter studiestart. Pasienter vil kanskje ikke motta andre undersøkelses- eller anti-kreftbehandlinger mens de deltar i denne studien.
30. Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene, med unntak av tilstrekkelig behandlede basal- eller plateepitelkarsinomer i huden, eller karsinom in situ i livmorhalsen.