Ensaio da combinação de bevacizumabe e everolimo em pacientes com meningioma intracraniano progressivo e refratário

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter 18 anos de idade.
2. Diagnóstico histológico de meningioma, grau 1, 2 ou 3 da OMS (benigno, atípico ou maligno). Além disso, pacientes com evidência radiológica definitiva de meningioma irressecável e nos quais a radioterapia sem biópsia é o tratamento padrão também são elegíveis.

3. Todos os pacientes devem ter desenvolvido doença/progressão recorrente após receber todos os tratamentos padrão, que devem incluir o seguinte:

   • ressecção cirúrgica, se possível;
   • radioterapia definitiva para meningioma irressecável ou para meningioma recorrente após ressecção.
   • os pacientes devem estar pelo menos 4 semanas após a cirurgia e devem estar pelo menos 2 semanas após a radioterapia, com resolução das toxicidades relacionadas.
4. Todos os pacientes devem ter sintomas progressivos considerados diretamente relacionados ao meningioma recorrente/progressivo. Pacientes sem novos sintomas, ou pacientes com déficits neurológicos estáveis ​​de ressecção cirúrgica anterior, não são elegíveis.
5. Os pacientes podem ter tido 0 ou 1 regime de tratamento sistêmico anterior.
6. Status de desempenho ECOG de 0-2.

7. Função adequada da medula óssea, rins e fígado, como segue:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL
   • Plaquetas ≥100.000/L (≤7 dias antes do tratamento)
   • AST ou ALT ≤2,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN institucional
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
9. Capacidade de engolir comprimidos inteiros.
10. Os pacientes devem ter doença mensurável na ressonância magnética.
11. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado até 7 dias antes do início do tratamento. Mulheres com potencial para engravidar ou homens com parceiras com potencial para engravidar devem usar medidas eficazes de controle de natalidade durante o tratamento. Se uma mulher ficar grávida ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve concordar em informar seu médico assistente imediatamente.
12. INR ≤1,5 ​​x limite superior da normalidade institucional (LSN) . (A anticoagulação é permitida se o INR alvo for ≤1,5 ​​em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina LMW por > 2 semanas no momento da entrada no estudo).
13. Colesterol sérico em jejum ≤300 mg/dL OU ≤7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤2,5 x LSN institucional. Observação: Caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só poderá ser incluído no estudo após o início da medicação hipolipemiante apropriada.
14. Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento.
15. Os pacientes devem ser capazes de entender a natureza investigativa deste estudo e dar consentimento informado por escrito antes da entrada no estudo.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com bevacizumab ou qualquer outro agente antiangiogénico.
2. Tratamento prévio com inibidores de m-TOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
3. Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início dos medicamentos do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o decorrer do estudo.
4. Procedimentos cirúrgicos menores (com exceção da colocação de portacath ou outro acesso venoso central) devem ser concluídos pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do protocolo.
5. Mulheres grávidas ou lactantes.

6. Pacientes com proteinúria na triagem, conforme demonstrado por:

   Proporção de creatinina de proteína na urina (UPC) 1,0 na triagem OU vareta de urina para proteinúria 2+ (pacientes que descobriram ter proteinúria 2+ na análise de urina com vareta no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar 1 g de proteína/24 horas para Ser elegível)

7. Pacientes com feridas graves que não cicatrizam, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
8. Pacientes com evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).
9. Pacientes com história de hematêmese ou hemoptise (definida como tendo sangue vermelho brilhante de ½ colher de chá ou mais por episódio) dentro de 1 mês antes da inclusão no estudo.
10. História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após o início do tratamento.
11. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg durante o uso de medicamentos anti-hipertensivos).
12. New York Heart Association (NYHA) classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva (ICC).
13. Arritmia cardíaca grave que requer medicação.
14. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1 de tratamento.
15. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao início do tratamento.
16. Qualquer história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
17. História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao Dia 1 do início do tratamento.
18. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de everolimus (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).

19. Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar a participação no estudo, como:

    • angina pectoris instável, ICC sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave descontrolada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
    • função pulmonar severamente prejudicada
    • diabetes não controlada, definida por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN
    • infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas
    • doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente.
20. Hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus), ou aos seus excipientes.
21. Imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o estudo ou a qualquer momento durante o tratamento do estudo.
22. Tratamento sistêmico crônico com agentes imunossupressores. Pacientes que necessitam de uma dose estável de corticosteroides para controle do edema cerebral são elegíveis. Esteróides tópicos ou inalatórios também são permitidos.
23. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
24. Toranjas, carambolas, laranjas de Sevilha e seus sucos e produtos devem ser evitados.
25. Drogas ou substâncias sabidamente inibidoras ou indutoras da isoenzima CYP3A4 devem ser evitadas.
26. Uso de erva de São João ou rifampicina.
27. Doença grave concomitante e intercorrente, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
28. Condição mental que impediria a compreensão do paciente sobre a natureza e os riscos associados ao estudo.
29. Uso de qualquer agente não aprovado ou experimental dentro de 4 semanas após a entrada no estudo. Os pacientes não podem receber nenhum outro tratamento experimental ou anti-câncer durante a participação neste estudo.
30. Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, com exceção de carcinomas basocelulares ou escamosos da pele adequadamente tratados ou carcinoma in situ do colo do útero.