Prova della combinazione di bevacizumab ed everolimus in pazienti con meningioma intracranico refrattario e progressivo

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere 18 anni di età.
2. Diagnosi istologica di meningioma, grado 1, 2 o 3 dell'OMS (benigno, atipico o maligno). Inoltre, sono ammissibili anche i pazienti con evidenza radiologica definitiva di meningioma non resecabile e per i quali la radioterapia senza biopsia è il trattamento standard.

3. Tutti i pazienti devono aver sviluppato malattia/progressione ricorrente dopo aver ricevuto tutti i trattamenti standard, che devono includere quanto segue:

   • resezione chirurgica, se possibile;
   • radioterapia definitiva per meningioma non resecabile o per meningioma ricorrente dopo resezione.
   • i pazienti devono essere almeno 4 settimane dopo l'intervento chirurgico e devono essere almeno 2 settimane dopo la radioterapia, con risoluzione delle tossicità correlate.
4. Tutti i pazienti devono avere sintomi progressivi giudicati direttamente correlati al loro meningioma ricorrente/progressivo. I pazienti senza nuovi sintomi, o pazienti con deficit neurologici stabili da precedente resezione chirurgica, non sono ammissibili.
5. I pazienti possono aver avuto 0 o 1 precedente regime di trattamento sistemico.
6. Performance status ECOG di 0-2.

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo, dei reni e del fegato, come segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL
   • Emoglobina (Hgb) ≥9 g/dL
   • Piastrine ≥100.000/L (≤7 giorni prima del trattamento)
   • AST o ALT ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN istituzionale
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
9. Capacità di ingoiare pillole intere.
10. I pazienti devono avere una malattia misurabile alla risonanza magnetica.
11. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le donne in età fertile o gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare efficaci misure di controllo delle nascite durante il trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve accettare di informare immediatamente il proprio medico curante.
12. INR ≤1,5 ​​x limite superiore della norma istituzionale (ULN) . (L'anticoagulazione è consentita se l'INR target è ≤1,5 ​​con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare per >2 settimane al momento dell'ingresso nello studio).
13. Colesterolo sierico a digiuno ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤2,5 x ULN istituzionale. Nota: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso nello studio solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.
14. I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up.
15. I pazienti devono essere in grado di comprendere la natura sperimentale di questo studio e dare il consenso informato scritto prima dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con bevacizumab o qualsiasi altro agente anti-angiogenesi.
2. Precedente trattamento con inibitori m-TOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
3. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio dei farmaci in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
4. Le procedure chirurgiche minori (ad eccezione del posizionamento di portacath o di altri accessi venosi centrali) devono essere completate almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo.
5. Donne in gravidanza o in allattamento.

6. Pazienti con proteinuria allo screening come dimostrato da:

   rapporto della creatinina (UPC) delle proteine ​​urinarie 1,0 allo screening OPPURE mediante dipstick urinario per proteinuria 2+ (i pazienti con proteinuria scoperta di 2+ all'analisi delle urine mediante dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare di avere 1 g di proteine/24 ore per essere idoneo)

7. Pazienti con una ferita grave che non guarisce, un'ulcera attiva o una frattura ossea non trattata.
8. Pazienti con evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante).
9. Pazienti con storia di ematemesi o emottisi (definita come presenza di sangue rosso vivo di ½ cucchiaino o più per episodio) entro 1 mese prima dell'arruolamento nello studio.
10. Storia di infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dall'inizio del trattamento.
11. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg durante l'assunzione di farmaci antipertensivi).
12. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
13. Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
14. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima del giorno 1 del trattamento.
15. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento.
16. Qualsiasi precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
17. Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1 dall'inizio del trattamento.
18. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).

19. Qualsiasi condizione medica grave e/o incontrollata o altre condizioni che potrebbero influenzare la partecipazione allo studio come:

    • angina pectoris instabile, CHF sintomatico, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
    • funzione polmonare gravemente compromessa
    • diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN
    • infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate
    • malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente.
20. Ipersensibilità nota a everolimus o ad altre rapamicine (sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti.
21. Immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dallo studio o in qualsiasi momento durante il trattamento in studio.
22. Trattamento sistemico cronico con agenti immunosoppressori. Sono idonei i pazienti che richiedono una dose stabile di corticosteroidi per il controllo dell'edema cerebrale. Sono consentiti anche steroidi topici o per via inalatoria.
23. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
24. I pompelmi, le carambole, le arance di Siviglia e i loro succhi e prodotti dovrebbero essere evitati.
25. Devono essere evitati farmaci o sostanze noti per essere inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A4.
26. Uso di erba di San Giovanni o rifampicina.
27. Malattia concomitante grave e intercorrente inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
28. Condizione mentale che impedirebbe al paziente di comprendere la natura e il rischio associato allo studio.
29. Uso di qualsiasi agente non approvato o sperimentale entro 4 settimane dall'ingresso nello studio. I pazienti non possono ricevere altri trattamenti sperimentali o antitumorali durante la partecipazione a questo studio.
30. Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni, ad eccezione di carcinomi a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattati o carcinoma in situ della cervice.