Испытание комбинации бевацизумаба и эверолимуса у пациентов с рефрактерной прогрессирующей внутричерепной менингиомой

Критерии включения:

1. Возраст пациентов должен быть 18 лет.
2. Гистологический диагноз: менингиома 1, 2 или 3 степени по ВОЗ (доброкачественная, атипичная или злокачественная). Кроме того, пациенты с четкими рентгенологическими признаками нерезектабельной менингиомы, у которых лучевая терапия без биопсии является стандартным лечением, также имеют право на участие.

3. У всех пациентов должен развиться рецидив заболевания/прогрессирование после получения всех стандартных методов лечения, которые должны включать следующее:

   • хирургическая резекция, если это возможно;
   • окончательная лучевая терапия нерезектабельной менингиомы или рецидивирующей менингиомы после резекции.
   • пациенты должны быть не менее 4 недель после операции и не менее 2 недель после лучевой терапии с исчезновением связанных токсичностей.
4. Все пациенты должны иметь прогрессирующие симптомы, которые считаются непосредственно связанными с их рецидивирующей/прогрессирующей менингиомой. Пациенты без новых симптомов или пациенты со стабильным неврологическим дефицитом после предыдущей хирургической резекции не подходят.
5. У пациентов может быть 0 или 1 предыдущая схема системного лечения.
6. Состояние производительности ECOG 0-2.

7. Адекватная функция костного мозга, почек и печени:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
   • Гемоглобин (Hgb) ≥9 г/дл
   • Тромбоциты ≥100 000/л (≤7 дней до лечения)
   • АСТ или АЛТ ≤2,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН учреждения
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН учреждения
8. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
9. Возможность проглатывать целые таблетки.
10. Пациенты должны иметь измеримое заболевание на МРТ.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала лечения. Женщины детородного возраста или мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, во время лечения должны использовать эффективные меры контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна согласиться немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
12. МНО ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы учреждения (ВГН). (Антикоагулянты разрешены, если целевое МНО составляет ≤1,5 ​​при стабильной дозе варфарина или при стабильной дозе низкомолекулярного гепарина в течение >2 недель на момент включения в исследование).
13. Холестерин сыворотки натощак ≤300 мг/дл ИЛИ ≤7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤2,5 x ВГН учреждения. Примечание. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен в исследование только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
14. Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения.
15. Пациенты должны быть в состоянии понять исследовательский характер этого исследования и дать письменное информированное согласие до включения в исследование.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение бевацизумабом или любыми другими препаратами, препятствующими ангиогенезу.
2. Предшествующее лечение ингибиторами m-TOR (сиролимус, темсиролимус, эверолимус).
3. Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемых препаратов, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция в течение ход исследования.
4. Незначительные хирургические вмешательства (за исключением установки воротного катетера или другого центрального венозного доступа) должны быть выполнены не менее чем за 7 дней до начала лечения по протоколу.
5. Женщины, которые беременны или кормят грудью.

6. Пациенты с протеинурией при скрининге, что подтверждается:

   отношение белка к креатинину мочи (СКК) 1,0 при скрининге ИЛИ тест мочи на протеинурию 2+ (пациенты, у которых в исходном анализе мочи обнаружена 2+ протеинурия, должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны показать 1 г белка/24 часа для иметь право)

7. Пациенты с серьезной незаживающей раной, активной язвой или невылеченным переломом кости.
8. Пациенты с признаками геморрагического диатеза или выраженной коагулопатией (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
9. Пациенты с кровавой рвотой или кровохарканьем в анамнезе (определяемыми как наличие ярко-красной крови ½ чайной ложки или более за эпизод) в течение 1 месяца до включения в исследование.
10. История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев после начала лечения.
11. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов).
12. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
13. Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
14. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического лечения, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня лечения.
15. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до начала лечения.
16. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
17. Анамнез брюшной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до 1-го дня начала лечения.
18. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание эверолимуса (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).

19. Любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния или другие состояния, которые могут повлиять на участие в исследовании, такие как:

    • нестабильная стенокардия, симптоматическая ЗСН, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
    • сильное нарушение функции легких
    • неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке натощак >1,5 x ВГН
    • активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции
    • заболевания печени, такие как цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит.
20. Известная гиперчувствительность к эверолимусу или другим рапамицинам (сиролимус, темсиролимус) или к их вспомогательным веществам.
21. Иммунизация аттенуированными живыми вакцинами в течение 1 недели после исследования или в любое время во время исследуемого лечения.
22. Хроническое, системное лечение иммунодепрессантами. Пациенты, которым требуется стабильная доза кортикостероидов для контроля отека мозга, имеют право на участие. Также разрешены местные или ингаляционные стероиды.
23. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
24. Следует избегать грейпфрутов, звездных фруктов, апельсинов севильи, их соков и продуктов.
25. Следует избегать лекарств или веществ, которые, как известно, являются ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.
26. Использование зверобоя или рифампицина.
27. Сопутствующее тяжелое, интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
28. Психическое состояние, препятствующее пониманию пациентом характера исследования и риска, связанного с ним.
29. Использование любого неутвержденного или исследуемого агента в течение 4 недель после включения в исследование. Во время участия в этом исследовании пациенты не могут получать какие-либо другие экспериментальные или противораковые методы лечения.
30. Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки.