Studie zur Kombination von Bevacizumab und Everolimus bei Patienten mit refraktärem, progressivem intrakraniellem Meningeom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen 18 Jahre alt sein.
2. Histologische Diagnose eines Meningeoms, WHO-Grad 1, 2 oder 3 (gutartig, atypisch oder bösartig). Darüber hinaus sind Patienten mit definitivem radiologischem Nachweis eines Meningeoms, die nicht resezierbar sind und bei denen eine Strahlentherapie ohne Biopsie die Standardbehandlung ist, ebenfalls förderfähig.

3. Alle Patienten müssen nach Erhalt aller Standardbehandlungen, die Folgendes umfassen müssen, eine rezidivierende Erkrankung/Progression entwickelt haben:

   • chirurgische Resektion, falls möglich;
   • definitive Strahlentherapie bei inoperablem Meningeom oder bei rezidivierendem Meningeom nach Resektion.
   • Patienten müssen mindestens 4 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff und mindestens 2 Wochen nach der Strahlentherapie sein, mit Abklingen der damit verbundenen Toxizitäten.
4. Alle Patienten müssen progrediente Symptome aufweisen, die in direktem Zusammenhang mit ihrem rezidivierenden/progressiven Meningeom stehen. Patienten ohne neue Symptome oder Patienten mit stabilen neurologischen Defiziten aus einer früheren chirurgischen Resektion sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. Die Patienten hatten möglicherweise 0 oder 1 vorangegangene systemische Behandlungsschemata.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0-2.

7. Angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion wie folgt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
   • Hämoglobin (Hgb) ≥9 g/dl
   • Blutplättchen ≥100.000/l (≤7 Tage vor der Behandlung)
   • AST oder ALT ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x ULN der Institution
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN
8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
9. Fähigkeit, ganze Pillen zu schlucken.
10. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung im MRT-Scan haben.
11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer mit gebärfähigen Partnern müssen während der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmaßnahmen anwenden. Wenn eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger wird oder vermutet, dass sie schwanger ist, muss sie zustimmen, ihren behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren.
12. INR ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) . (Eine Antikoagulation ist erlaubt, wenn der Ziel-INR bei einer stabilen Dosis Warfarin oder bei einer stabilen Dosis LMW-Heparin für > 2 Wochen zum Zeitpunkt des Studieneintritts ≤ 1,5 ist).
13. Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x institutioneller ULN. Hinweis: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation in die Studie aufgenommen werden.
14. Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein.
15. Die Patienten müssen in der Lage sein, den Forschungscharakter dieser Studie zu verstehen und vor Beginn der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Bevacizumab oder anderen Antiangiogenesemitteln.
2. Vorherige Behandlung mit m-TOR-Inhibitoren (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus).
3. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich), oder Patienten, die möglicherweise eine größere Operation während der Behandlung benötigen Verlauf des Studiums.
4. Kleinere chirurgische Eingriffe (mit Ausnahme der Platzierung eines Portacath oder eines anderen zentralvenösen Zugangs) müssen mindestens 7 Tage vor Beginn der Protokollbehandlung abgeschlossen sein.
5. Frauen, die schwanger sind oder stillen.

6. Patienten mit Proteinurie beim Screening, nachgewiesen durch:

   Urin-Protein-Kreatinin (UPC)-Verhältnis 1,0 beim Screening ODER Urinteststreifen auf Proteinurie 2+ (bei Patienten, bei denen bei der Teststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn eine Proteinurie von 2+ festgestellt wurde, sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden und 1 g Protein/24 Stunden nachgewiesen werden wählbar sein)

7. Patienten mit einer schweren nicht heilenden Wunde, einem aktiven Geschwür oder einem unbehandelten Knochenbruch.
8. Patienten mit Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
9. Patienten mit Hämatemesis oder Hämoptyse in der Vorgeschichte (definiert als hellrotes Blut von ½ Teelöffel oder mehr pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Studieneinschluss.
10. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Behandlung.
11. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg während der Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten).
12. dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) Klasse II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
13. Schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern.
14. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Behandlung.
15. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung.
16. Jegliche Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
17. Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 des Beginns der Behandlung.
18. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Everolimus signifikant verändern kann (z. B. Ulzeration, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).

19. Jegliche schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen oder andere Bedingungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

    • instabile Angina pectoris, symptomatische CHF, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
    • stark eingeschränkte Lungenfunktion
    • unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
    • aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
    • Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis.
20. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycinen (Sirolimus, Temsirolimus) oder seinen sonstigen Bestandteilen.
21. Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 1 Woche nach der Studie oder jederzeit während der Studienbehandlung.
22. Chronische, systemische Behandlung mit Immunsuppressiva. Geeignet sind Patienten, die eine stabile Kortikosteroiddosis zur Kontrolle des Hirnödems benötigen. Topische oder inhalative Steroide sind ebenfalls erlaubt.
23. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
24. Grapefruits, Sternfrüchte, Sevilla-Orangen und deren Säfte und Produkte sollten vermieden werden.
25. Arzneimittel oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 sind, sollten vermieden werden.
26. Verwendung von Johanniskraut oder Rifampicin.
27. Gleichzeitige schwere, interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
28. Psychischer Zustand, der das Verständnis des Patienten für die Art und das mit der Studie verbundene Risiko verhindern würde.
29. Verwendung eines nicht zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Wirkstoffs innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt. Die Patienten dürfen während der Teilnahme an dieser Studie keine anderen Prüf- oder Krebsbehandlungen erhalten.
30. Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.