Klinisk undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​lopinavir/ritonavir monoterapi versus darunavir/ritonavir monoterapier som forenkling af omskiftningsstrategier for PI/NNRTI-tredobbelte terapibaserede regimer

Grundpillen i den nuværende standard for pleje for højaktive antiretrovirale terapier (HAART) er brugen af ​​to nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er).1 Disse midler kan imidlertid hæmme den mitokondrielle DNA-polymerase gamma, hvilket forårsager mitokondriel dysfunktion, som igen kan forårsage NRTI-relaterede bivirkninger såsom perifer neuropati, pancreatitis, leverforstyrrelser, lipidprofilabnormiteter eller lipoatrofi.2 Som et resultat heraf er strategier, der sigter mod at undgå langvarig eksponering for NRTI'er og deres toksicitet, ønskelige til håndtering af HIV-inficerede patienter.

Monoterapi med proteasehæmmere (PI'er) som en forenklingsmetode til behandling efter en induktionsperiode med konventionel antiretroviral behandling, ser ud til at være af stor nytte til at minimere mitokondriel toksicitet på grund af NRTI'er. Denne tilgang kan også øge patienttilslutningen, reducere omkostningerne og bevare fremtidige behandlingsmuligheder. Der er dog stadig bekymringer vedrørende kompartmental HIV-replikation på grund af begrænset lægemiddelpenetrering i centralnervesystemet, risikofaktorer forbundet med monoterapisvigt samt ekstrapolering af resultater opnået i kliniske forsøgsindstillinger til rutinemæssig klinisk praksis, er stadig ikke velkendte.

I denne forbindelse er der rapporter, der har antydet, at lopinavir/ritonavir (LPV/r) monoterapi kan være en effektiv terapeutisk mulighed for behandling af HIV-1-infektion hos antiretroviral-naive patienter. 5,6 Desuden rapporterer nogle undersøgelser, at trods LPV/r tillader CSF-koncentrationer lavere end plasma, overstiger dens koncentrationer niveauer, der undertrykker vildtype HIV-replikation.7,8,9 Andre forfattere har imidlertid rapporteret, at LPV/r-monoterapi resulterer i suboptimal HIV-suppression i CSF-afdelingen i ca. 10 % af tilfældene.10

Darunavir er den sidste PI med aktivitet mod vildtype og PI-resistent HIV. I ARTEMIS-studiet har DRV/r i doser på 800/100 mg én gang daglig vist, at det er ikke ringere og statistisk overlegent end LPV/r, og det er en effektiv behandlingsmulighed for antiretrovirale (ARV)-naive patienter. I denne undersøgelse opnåede patienter, der fik DRV/r én gang dagligt høje varige virologiske responsrater, som var sammenlignelige hos patienter med mindre gunstige baselinekarakteristika eller suboptimal adhærens. Derudover havde de en lav seponeringsrate på grund af virologisk svigt eller uønskede hændelser eller begge dele, udviklede ikke proteasehæmmerresistens ved svigt og havde passende lægemiddeleksponering. 11,12

Alle disse fordele, kombineret med den højere genetiske barriere, dens gunstige sikkerhed og plasmatiske farmakokinetiske profil af DRV/r, tyder på, at DRV/r har potentialet til at være en glimrende mulighed for monoterapi-forenklingsstrategier.

Efterforskerne foreslår et prospektivt og randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​DRV/r 900/100 mg monoterapi én gang daglig versus LPV/r 400/100 monoterapi to gange dagligt som forenklingsstrategi hos HIV-inficerede patienter med stabil NNRTI eller PI-baseret antiretroviralt regime og vedvarende viral suppression.

Bortset fra hovedmålet med dette projekt, vil efterforskerne gøre brug af prøverne opnået fra CSF efter 48 ugers opfølgning (som repræsentativ for vira, der replikerer i centralnervesystemet) og kønsorganer og plasma ved forskellige tidspunkter. Efterforskerne vil sammenligne sekvenspopulationen af ​​disse organer fra de forskellige patienter for at fastslå, om vira, der ikke er fundet i plasma på et tidspunkt, men fundet i reservoirer, kan findes i blodet, når infektionen skrider frem.