Klinisk studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til lopinavir/ritonavir monoterapi versus darunavir/ritonavir monoterapier som forenkling av byttestrategier for PI/NNRTI-trippelterapibaserte regimer

Grunnpilaren i dagens standard for omsorg for høyaktive antiretrovirale terapier (HAART) er bruken av to nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTIer).1 Imidlertid kan disse midlene hemme mitokondriell DNA-polymerase gamma, forårsake mitokondriell dysfunksjon, som igjen kan forårsake NRTI-relaterte bivirkninger som perifer nevropati, pankreatitt, leverforstyrrelser, lipidprofilavvik eller lipoatrofi.2 Som et resultat er strategier som tar sikte på å unngå langsiktig eksponering for NRTIer og deres toksisiteter ønskelig for behandling av HIV-infiserte pasienter.

Monoterapi med proteasehemmere (PIs) som en forenklingstilnærmingsterapi etter en induksjonsperiode med konvensjonell antiretroviral behandling, ser ut til å være av stor nytte for å minimere mitokondriell toksisitet på grunn av NRTIs. Denne tilnærmingen kan også øke pasientens etterlevelse, redusere kostnader og bevare fremtidige behandlingsalternativer. Imidlertid er det fortsatt bekymringer angående kompartmental HIV-replikasjon på grunn av begrenset medikamentpenetrasjon i sentralnervesystemet, risikofaktorer assosiert med monoterapisvikt samt ekstrapolering av resultater oppnådd i kliniske forsøksinnstillinger til rutinemessig klinisk praksis, er fortsatt ikke godt kjent.

I denne forbindelse er det rapporter som har antydet at lopinavir/ritonavir (LPV/r) monoterapi kan være et effektivt terapeutisk alternativ for behandling av HIV-1-infeksjon hos antiretroviral-naive pasienter. 5,6 Dessuten rapporterer noen studier at til tross for at LPV/r tillater CSF-konsentrasjoner lavere enn plasma, overstiger konsentrasjonene nivåer som undertrykker villtype HIV-replikasjon.7,8,9 Andre forfattere har imidlertid rapportert at LPV/r monoterapi resulterer i suboptimal HIV-suppresjon i CSF-avdelingen i omtrent 10 % av tilfellene.10

Darunavir er den siste PI med aktivitet mot villtype og PI-resistent HIV. I ARTEMIS-studien har DRV/r ved doser på 800/100 mg én gang daglig vist at det er ikke dårligere og statistisk overlegent enn LPV/r, og det er et effektivt behandlingsalternativ for antiretrovirale (ARV)-naive pasienter. I denne studien oppnådde pasienter som fikk DRV/r én gang daglig høye varige virologiske responsrater, som var sammenlignbare hos pasienter med mindre gunstige baseline-karakteristikker eller suboptimal adherens. I tillegg hadde de en lav seponeringsrate på grunn av virologisk svikt eller uønskede hendelser eller begge deler, utviklet ikke proteasehemmerresistens ved svikt og hadde passende medikamenteksponering. 11,12

Alle disse fordelene, kombinert med den høyere genetiske barrieren, dens gunstige sikkerhet og den plasmatiske farmakokinetiske profilen til DRV/r, antyder at DRV/r har potensial til å være et utmerket alternativ for monoterapi-forenklingsstrategier.

Etterforskerne foreslår en prospektiv og randomisert klinisk studie som sammenligner effekt, sikkerhet og tolerabilitet av DRV/r 900/100 mg monoterapi én gang daglig versus LPV/r 400/100 monoterapi to ganger daglig som forenklingsstrategi hos HIV-infiserte pasienter med stabil NNRTI eller PI-basert antiretroviralt regime og vedvarende viral undertrykkelse.

Bortsett fra hovedmålet med dette prosjektet, skal etterforskerne bruke prøvene hentet fra CSF ved 48 ukers oppfølging (som representant for virusene som replikerer i sentralnervesystemet) og kjønnsorganer og plasma ved ulike tidspunkt. Etterforskerne vil sammenligne sekvenspopulasjonen av disse organene fra de forskjellige pasientene for å fastslå om virus som ikke er funnet i plasma på et tidspunkt, men funnet i reservoarer, kan bli funnet i blod når infeksjonen går videre.