Amlodipin forhindrer morgenblodtryksstigning (ARMORS)

1. Undersøgelsens navn: Amlodipin forhindrer morgenblodtryksstigningsundersøgelse (ARMORS)
2. Undersøgelseslægemidler: amlodipin (Norvasc®) og nifedipin GITS (Adalat®)
3. Begrundelse:

Tidligere metaanalyser af randomiserede kontrollerede forsøg har vist, at den langtidsvirkende dihydropyridin-calciumkanalblokker amlodipin (Norvasc®) sammenlignet med andre antihypertensiva giver mere beskyttelse mod slagtilfælde. Fordelen ved amlodipin mod slagtilfælde er ca. 10 % større end diuretika/β-blokkere og 20 % større end angiotensin-konverterende enzymhæmmere og angiotensinreceptorblokkere. Af alle dihydropyridin-calciumkanalblokkere giver kun amlodipin beskyttelse mod myokardieinfarkt svarende til angiotensin-konverterende enzymhæmmere, diuretika og β-blokkere og mere end angiotensinreceptorblokkere. Fordelen ved amlodipin til forebyggelse af slagtilfælde kan tilskrives dets 24-timers blodtrykskontrol.

24-timers ambulant blodtryk er mere prædiktivt for kardiovaskulære hændelser end kliniktryk målt på lægekontoret. Jo glattere den 24-timers ambulante blodtrykskontrol er, desto lavere er risikoen for målorganskader. Både systolisk og diastolisk blodtryk viser en døgnrytme med et natligt blodtryksfald og en morgenblodtryksstigning. Forekomsten af ​​kardiovaskulære komplikationer af hypertension, såsom myokardieinfarkt og slagtilfælde, er højere i de tidlige morgentimer end resten af ​​dagen. Adskillige tidligere undersøgelser har vist, at en overdreven morgenblodtryksstigning er forbundet med forekomsten af ​​stoke og med kardiovaskulær strukturel ombygning. Desuden er ikke-dypning af blodtrykket om natten (ikke-dyppe, natblodtrykfald mindre end 10%) udbredt og er forbundet med en højere risiko for kardiovaskulær hændelse. I en nylig undersøgelse af kontrollerede hypertensive patienter var prævalensen af ​​ikke-dypning af blodtrykket om natten 62 %. I vores JingNing befolkningsundersøgelse fandt vi, at kinesere havde et højere diastolisk blodtryk om natten end hvide befolkninger, og forekomsten af ​​isoleret natlig hypertension var 10,9 %. Patienter med isoleret natlig hypertension sammenlignet med normotensive forsøgspersoner havde en øget arteriel stivhed. Et foretrukket antihypertensivt lægemiddel bør således ikke kun reducere det 24-timers gennemsnitlige blodtryksniveau, men bør også effektivt kontrollere blodtryksstigningen om morgenen og reducere blodtrykket om natten.

På nuværende tidspunkt er der to mekanismer for langtidsvirkende antihypertensiva. Den ene er, at selve forbindelsen har en lang halveringstid og derfor viser en langsigtet effekt. En anden er, at virkningen af ​​et korttidsvirkende lægemiddel forlænges ved at bruge en langsom frigivelse eller en kontrolleret frigivelse (såsom GITS) teknik. Sidstnævnte mekanisme kan dog variere mellem individer på grund af forskellen i mave-tarmfunktionen. Derfor bør en langtidsvirkende forbindelse være mere pålidelig til opretholdelse af langtidseffektivitet end midler til langsom frigivelse eller kontrolleret frigivelse. I klassen af ​​dihydropyridin-calciumkanalblokkere er amlodipin en langtidsvirkende forbindelse på grund af en lang halveringstid (op til 50 timer), og nifedipin GITS bruger en kontrolleret frigivelsesteknik. Adskillige nyere undersøgelser sammenlignede 24-timers blodtrykssænkende effekt af disse 2 lægemidler, men gav inkonsistente resultater. Mindst en undersøgelse antydede, at amlodipin kan forhindre morgenblodtryksstigning mere effektivt end nifedipin GITS. Andre undersøgelser viste imidlertid lignende effekt på morgenblodtrykskontrol af disse 2 lægemidler. Inkonsistensen kan tilskrives et tilfældigt fund på grund af den lille stikprøvestørrelse (mindre end 100). Derfor er et randomiseret kontrolleret forsøg med en større prøvestørrelse påkrævet for at sammenligne disse 2 dihydropyridiner i blodtrykskontrollen over 24 timer generelt og i de tidlige morgentimer og om natten i særdeleshed.

4. Formål: Det primære formål med denne undersøgelse er at teste hypotesen om, at amlodipin sammenlignet med nifedipin GITS har en stærkere effekt til at forhindre blodtryksstigning om morgenen (kl. 04.00 til 8.00) hos milde til moderate hypertensive patienter.

Det sekundære formål med undersøgelsen er at sammenligne virkningerne af amlodipin og nifedipin GITS til at reducere blodtrykket om natten (kl. 22.00 til 4.00) hos patienter med et fald i natligt blodtryksfald.

5. Undersøgelsesdesign: Nærværende undersøgelse er designet som et randomiseret, aktivt kontrolleret, multicenter parallelgruppeforsøg (fase Ⅳ) med to lige store behandlingsgrupper: amlodipin og nifedipin GITS.

6. Undersøgelsespopulation: På 20 forskningsorienterede universitetshospitaler i Kina og inden for en foruddefineret tidsramme vil 500 patienter blive overvejet til inklusion i denne undersøgelse i henhold til inklusions-/eksklusionskriterierne.

7. Randomisering og behandling: Efter stratificering til center vil 500 egnede patienter blive randomiseret i 2 grupper. 250 vil modtage amlodipin 5 mg pr. dag, og 250 vil modtage nifedipin GITS 30 mg pr. dag.

Ved 4 ugers opfølgning kan lægemiddeldosis pr. dag øges til 10 mg amlodipin og 60 mg nifedipin GITS, hvis blodtrykket målt på lægekontoret ikke kan kontrolleres til et niveau under 140/90 mm Hg. Hvis der ikke var nogen overbevisende indikation, er ingen anden antihypertensiv medicin tilladt i løbet af 2-måneders forsøget. Al antihypertensiv medicin bør tages før morgenmaden fra klokken 6-8 om morgenen.

8. Opfølgning: Alle patienter skal give skriftligt informeret samtykke ved indtræden i denne undersøgelse. Ud over 24-timers ambulatorisk blodtryksmonitorering bør patienter også gennemgå en spørgeskemaundersøgelse og kliniske målinger, herunder klinikblodtryk. Patienter bør følges op i normal arbejdstid om morgenen eller om eftermiddagen. Det præcise opfølgningstidspunkt på dagen skal registreres. Ved hvert opfølgningsbesøg bør den ansvarlige læge måle en patients blodtryk og puls og indsamle information om brug af medicin, alvorlige bivirkninger, bivirkninger og kardiovaskulære komplikationer. Ved 4 og 8 ugers opfølgning vil der blive udført henholdsvis 24-timers og 48-timers ambulant blodtryksmåling. Når 48-timers ambulant blodtryksmonitorering udføres efter 8 ugers opfølgning, bør patienten ikke tage antihypertensiv medicin på den anden dag af monitoreringen.

Kun validerede blodtryksmålere (SpaceLabs 90207 og 90217) vil blive brugt. Inden hver ambulant blodtryksmåling vil der blive opsat blodtryksmålere på en standardiseret måde. En manchet af passende størrelse skal fastgøres til patientens venstre arm. Inden påbegyndelse af ambulatorisk blodtryksmåling vil blodtrykket blive målt to gange ved hjælp af kviksølvsfygmomanometer. Umiddelbart efter disse 2 målinger vil blodtrykket blive målt to gange manuelt med monitoren. Derefter vil blodtrykket blive målt automatisk i henhold til foruddefinerede tidsintervaller på blodtryksmåleren (hvert 20. minut fra kl. 8.00 til 22.00 og hvert 30. minut fra kl. 22.00 til 8.00). Ved afslutningen af ​​ambulatorisk blodtryksmonitorering vil data blive overført til et computerprogram. Den samme størrelse manchet og den samme arm bør bruges til alle 3 ambulante målinger for en patient. På overvågningsdagen skal patienten registrere tid til at gå i seng og stå op, brug af medicin og fysisk aktivitet.

9. Potentielle vanskeligheder: Under undersøgelsen kan ambulatorisk blodtryksovervågning mislykkes på grund af mindre end 20 målinger i løbet af hele dagen, mindre end 10 målinger om dagen eller mindre end 5 målinger om natten. Disse mislykkede målinger skal gentages.

10. Prøvestørrelsesvurdering og statistisk analyse: Det forventes, at standardafvigelsen af ​​morgenblodtrykket hos de indskrevne hypertensive patienter er 12 mm Hg, og amlodipin, sammenlignet med nifedipin GITS, reducerer morgenblodtrykket ved 4 måneders opfølgning med 4 mm Hg. Hvis α=0,05 og effekt=90 %, vil undersøgelsen kræve en prøvestørrelse på 190 hypertensive patienter pr. gruppe for at detektere den forventede forskel i morgenblodtrykket (4.00-8.00). Efter at have tegnet sig for 5 % af frafaldsraten og 20 % patienter i tillægsbehandling, er stikprøvestørrelsen for hver gruppe 250. Således er antallet af nødvendige emner for hele forsøget 500.

Forsøget vil hovedsageligt sammenligne amlodipin med nifedipin GITS-gruppen i ændringerne af morgenblodtryk (4-8 om morgenen, ca. 8 blodtryksmålinger) og natblodtryk (kl. 22.00-04.00) 4 og 8 uger fra baseline. Elevens t-test vil blive brugt og 95% konfidensinterval af forskellene mellem de 2 grupper vil blive beregnet. Derudover vil en justeret analyse (ANOVA) også blive udført, mens der tages højde for væsentlige baseline-karakteristika.

11. Tidslinje: Forsøget starter fra oktober 2009, 500 kvalificerede patienter vil blive randomiseret og fulgt op i 2 måneder. Databaseopbygning og statistisk analyse vil tage 3 måneder. Retssagen vil blive publiceret på de internationale kongresser og i den engelske og kinesiske litteratur i 2013.

12. Organisation: Den primære investigator vil være professor Jiguang Wang fra Center for Epidemiologiske Studier og Kliniske Forsøg, Ruijin Hospital, Shanghai, Kina. Professor Yan Li fra samme center vil være koordinator for forsøget. 20 forskningsorienterede hospitaler vil deltage i rekrutteringen af ​​undersøgelsespersonerne. Der bør rekrutteres mindst 20 forsøgspersoner på hvert af de deltagende hospitaler.