Amlodipina previene el aumento de la presión arterial matutina Estudio (ARMORS)

1. Nombre del estudio: Amlodipino previene el aumento de la presión arterial matutina (ARMORS)
2. Fármacos del estudio: amlodipina (Norvasc®) y nifedipina GITS (Adalat®)
3. Razón fundamental:

Metanálisis anteriores de ensayos controlados aleatorios han demostrado que el bloqueador de los canales de calcio dihidropiridínico de acción prolongada amlodipina (Norvasc®), en comparación con otros medicamentos antihipertensivos, brinda más protección contra el accidente cerebrovascular. El beneficio de la amlodipina contra el accidente cerebrovascular es aproximadamente un 10 % mayor que el de los diuréticos/bloqueadores beta y un 20 % mayor que el de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina. De todos los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos, solo la amlodipina brinda una protección contra el infarto de miocardio similar a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los diuréticos y los bloqueadores β, y más que los bloqueadores de los receptores de angiotensina. El beneficio de la amlodipina en la prevención del ictus podría atribuirse a su control de la presión arterial durante 24 horas.

La presión arterial ambulatoria de 24 horas es más predictiva de eventos cardiovasculares que la presión clínica medida en el consultorio del médico. Cuanto más suave sea el control ambulatorio de la presión arterial de 24 horas, menor será el riesgo de daño a los órganos diana. Tanto la presión arterial sistólica como la diastólica muestran un ritmo circadiano con una caída de la presión arterial nocturna y un aumento de la presión arterial matutina. La incidencia de complicaciones cardiovasculares de la hipertensión, como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, es mayor en las primeras horas de la mañana que en el resto del día. Varios estudios previos han demostrado que un aumento exagerado de la presión arterial por la mañana se asocia con la incidencia de apoplejía y con la remodelación estructural cardiovascular. Además, la presión arterial no sumergida durante la noche (la presión arterial nocturna no sumergida cae menos del 10%) es frecuente y se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. En un estudio reciente de pacientes hipertensos controlados, la prevalencia de no descenso de la presión arterial por la noche fue del 62%. En nuestro estudio de la población JingNing, encontramos que los chinos tenían una presión arterial diastólica nocturna más alta que las poblaciones blancas, y la prevalencia de hipertensión nocturna aislada fue del 10,9 %. Los pacientes con hipertensión nocturna aislada en comparación con los normotensos tenían una mayor rigidez arterial. Por lo tanto, un fármaco antihipertensivo preferible no sólo debería reducir el nivel medio de presión arterial en 24 h, sino que también debería controlar eficazmente el pico de presión arterial matutino y reducir la presión arterial nocturna.

En la actualidad, existen dos mecanismos de agentes antihipertensivos de acción prolongada. Una es que el compuesto en sí tiene una vida media prolongada y, por lo tanto, muestra un efecto a largo plazo. Otra es que la eficacia de un fármaco de acción corta se prolonga mediante el uso de una técnica de liberación lenta o de liberación controlada (como GITS). Sin embargo, este último mecanismo puede variar entre individuos debido a la diferencia en la función gastrointestinal. Por lo tanto, un compuesto de acción prolongada debería ser más confiable en el mantenimiento de la eficacia a largo plazo que los agentes de liberación lenta o de liberación controlada. En la clase de bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos, la amlodipina es un compuesto de acción prolongada debido a su larga vida media (hasta 50 horas) y la nifedipina GITS utiliza una técnica de liberación controlada. Varios estudios recientes compararon el efecto reductor de la presión arterial de 24 horas de estos 2 fármacos, pero produjeron resultados inconsistentes. Al menos un estudio sugirió que la amlodipina puede prevenir el aumento de la presión arterial matutina de manera más efectiva que la nifedipina GITS. Sin embargo, otros estudios demostraron un efecto similar en el control de la presión arterial matutina de estos 2 medicamentos. La inconsistencia podría atribuirse a un hallazgo fortuito, debido al pequeño tamaño de la muestra (menos de 100). Por lo tanto, se requiere un ensayo controlado aleatorizado con un tamaño de muestra mayor que compare estas 2 dihidropiridinas en el control de la presión arterial durante 24 horas en general y durante las horas de la mañana y la noche en particular.

4. Objetivo: El objetivo principal de este estudio es probar la hipótesis de que la amlodipina en comparación con la nifedipina GITS tiene un efecto más fuerte en la prevención del aumento de presión arterial matutino (4 a. m. a 8 a. m.) en pacientes con hipertensión leve a moderada.

El objetivo secundario del estudio es comparar los efectos de amlodipino y nifedipino GITS en la reducción de la presión arterial nocturna (de 22:00 a 04:00) en pacientes con disminución de la presión arterial nocturna.

5. Diseño del estudio: El presente estudio está diseñado como un ensayo multicéntrico de grupos paralelos, aleatorizado, activamente controlado (fase Ⅳ) con dos grupos de tratamiento de igual tamaño: amlodipina y nifedipina GITS.

6. Población de estudio: en 20 hospitales universitarios orientados a la investigación en China y en un período de tiempo predefinido, se considerará la inclusión de 500 pacientes en el presente estudio de acuerdo con los criterios de inclusión/exclusión.

7. Aleatorización y tratamiento: Después de la estratificación por centro, 500 pacientes elegibles serán asignados al azar en 2 grupos. 250 recibirán amlodipina 5 mg por día y 250 recibirán nifedipina GITS 30 mg por día.

A las 4 semanas de seguimiento, la dosis del fármaco por día puede aumentar a 10 mg de amlodipino y 60 mg de nifedipino GITS, si la presión arterial medida en el consultorio médico no se puede controlar a un nivel por debajo de 140/90 mm Hg. Si no hubiera una indicación convincente, no se permite ningún otro fármaco antihipertensivo durante el ensayo de 2 meses. Todos los medicamentos antihipertensivos deben tomarse antes del desayuno de 6 a 8 de la mañana.

8. Seguimiento: Todos los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito al ingresar al presente estudio. Además de la monitorización ambulatoria de la presión arterial durante las 24 horas, los pacientes también deben someterse a un cuestionario y mediciones clínicas, incluida la presión arterial clínica. Los pacientes deben ser seguidos en horas normales de trabajo por la mañana o por la tarde. Se debe registrar la hora precisa de seguimiento del día. En cada visita de seguimiento, el médico responsable debe medir la presión arterial y el pulso del paciente y recopilar información sobre el uso de medicamentos, eventos adversos graves, eventos adversos y complicaciones cardiovasculares. A las 4 y 8 semanas de seguimiento se realizará monitorización ambulatoria de la presión arterial de 24 hy 48 h, respectivamente. Cuando se realiza un control ambulatorio de la presión arterial de 48 h a las 8 semanas de seguimiento, el paciente no debe tomar ningún medicamento antihipertensivo en el segundo día de control.

Solo se utilizarán monitores de presión arterial validados (SpaceLabs 90207 y 90217). Antes de cada toma de presión arterial ambulatoria, se instalarán monitores de presión arterial de forma estandarizada. Se debe asegurar un manguito del tamaño adecuado al brazo izquierdo del paciente. Antes del comienzo de la medición de la presión arterial ambulatoria, la presión arterial se medirá dos veces con un esfigmomanómetro de mercurio. Inmediatamente después de estas 2 mediciones, la presión arterial se medirá dos veces manualmente con el monitor. Luego, la presión arterial se medirá automáticamente de acuerdo con los intervalos de tiempo predefinidos del monitor de presión arterial (cada 20 minutos de 8 am a 10 pm y cada 30 minutos de 10 pm a 8 am). Al final de la monitorización ambulatoria de la presión arterial, los datos se transferirán a un programa informático. Se debe utilizar el mismo tamaño de manguito y el mismo brazo para las 3 mediciones ambulatorias de un paciente. El día del seguimiento, el paciente debe registrar la hora de acostarse y levantarse, el uso de medicamentos y la actividad física.

9. Dificultades potenciales: durante el estudio, la monitorización ambulatoria de la presión arterial puede fallar debido a menos de 20 lecturas durante todo el día, menos de 10 lecturas durante el día o menos de 5 lecturas por la noche. Estas mediciones fallidas deberán repetirse.

10. Estimación del tamaño de la muestra y análisis estadístico: se proyecta que la desviación estándar de la presión arterial matutina en los pacientes hipertensos incluidos es de 12 mm Hg, y amlodipina, en comparación con nifedipina GITS, reduce la presión arterial matutina a los 4 meses de seguimiento por 4 mm Hg. Si α=0.05 y poder=90%, el estudio requerirá un tamaño de muestra de 190 pacientes hipertensos por grupo para detectar la diferencia proyectada en la presión arterial de la mañana (4 am-8 am). Después de tener en cuenta el 5 % de la tasa de abandono y el 20 % de los pacientes con terapia complementaria, el tamaño de la muestra para cada grupo es de 250. Por lo tanto, el número de sujetos requeridos para todo el ensayo es 500.

El ensayo comparará principalmente el grupo GITS de amlodipina con nifedipina en los cambios de la presión arterial matutina (4 a. m. a 8 a. m., alrededor de 8 lecturas de presión arterial) y la presión arterial nocturna (10 p. m. a 4 a. m.) a las 4 y 8 semanas desde el inicio. Se utilizará la prueba t de Student y se calculará el intervalo de confianza del 95% de las diferencias entre los 2 grupos. Además, también se realizará un análisis ajustado (ANOVA) teniendo en cuenta las principales características de referencia.

11. Cronograma: El ensayo comenzará en octubre de 2009, 500 pacientes elegibles serán aleatorizados y seguidos durante 2 meses. La construcción de la base de datos y el análisis estadístico tomará 3 meses. El ensayo se publicará en los congresos internacionales y en la literatura inglesa y china en 2013.

12. Organización: El investigador principal será el profesor Jiguang Wang del Centro de Estudios Epidemiológicos y Ensayos Clínicos del Hospital Ruijin, Shanghái, China. El profesor Yan Li del mismo centro será el coordinador del ensayo. 20 hospitales orientados a la investigación participarán en el reclutamiento de los sujetos del estudio. Se deben reclutar al menos 20 sujetos en cada uno de los hospitales participantes.