Amlodipina Previne Estudo de Aumento Matinal da Pressão Arterial (ARMORS)

1. Nome do estudo: Amlodipina Previne o Estudo do Aumento da Pressão Arterial Matinal (ARMORS)
2. Medicamentos do estudo: amlodipina (Norvasc®) e nifedipina GITS (Adalat®)
3. Justificativa:

Metanálises anteriores de estudos randomizados controlados demonstraram que o bloqueador dos canais de cálcio diidropiridínico de ação prolongada amlodipina (Norvasc®), em comparação com outros medicamentos anti-hipertensivos, oferece maior proteção contra o AVC. O benefício do anlodipino contra o AVC é aproximadamente 10% maior do que os diuréticos/β-bloqueadores e 20% maior do que os inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina. De todos os bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos, apenas o anlodipino fornece proteção contra infarto do miocárdio semelhante aos inibidores da enzima conversora de angiotensina, diuréticos e β-bloqueadores, e mais do que os bloqueadores dos receptores de angiotensina. O benefício do anlodipino na prevenção do AVC pode ser atribuído ao seu controle da pressão arterial em 24 horas.

A pressão arterial ambulatorial de 24 horas é mais preditiva de eventos cardiovasculares do que a pressão clínica medida em consultório médico. Quanto mais suave for o controle ambulatorial da pressão arterial em 24 horas, menor o risco de lesão de órgãos-alvo. Tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica mostram um ritmo circadiano com uma queda noturna da pressão arterial e um aumento matinal da pressão arterial. A incidência de complicações cardiovasculares da hipertensão, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, é maior nas primeiras horas da manhã do que no resto do dia. Vários estudos anteriores demonstraram que um aumento exagerado da pressão arterial matinal está associado à incidência de acidente vascular cerebral e à remodelação estrutural cardiovascular. Além disso, a não queda da pressão arterial à noite (non-dipper, queda noturna da pressão arterial inferior a 10%) é prevalente e está associada a um maior risco de evento cardiovascular. Em um estudo recente de pacientes hipertensos controlados, a prevalência de não queda da pressão arterial durante a noite foi de 62%. Em nosso estudo da população JingNing, descobrimos que os chineses tinham uma pressão arterial diastólica noturna mais alta do que as populações brancas, e a prevalência de hipertensão noturna isolada foi de 10,9%. Pacientes com hipertensão noturna isolada em comparação com indivíduos normotensos tiveram um aumento da rigidez arterial. Assim, um medicamento anti-hipertensivo preferível não deve apenas reduzir o nível médio de pressão arterial em 24 horas, mas também controlar efetivamente o pico matinal da pressão arterial e reduzir a pressão arterial noturna.

Atualmente, existem dois mecanismos de agentes anti-hipertensivos de ação prolongada. Uma é que o próprio composto tem um longo tempo de meia-vida e, portanto, mostra um efeito de longo prazo. Outra é que a eficácia de um medicamento de ação curta é prolongada pelo uso de uma técnica de liberação lenta ou controlada (como GITS). No entanto, este último mecanismo pode variar entre os indivíduos devido à diferença na função gastrointestinal. Portanto, um composto de ação prolongada deve ser mais confiável na manutenção da eficácia a longo prazo do que os agentes de liberação lenta ou de liberação controlada. Na classe dos bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos, o anlodipino é um composto de ação prolongada devido ao longo tempo de meia-vida (até 50 horas), e a nifedipina GITS usa uma técnica de liberação controlada. Vários estudos recentes compararam o efeito de redução da pressão arterial em 24 horas dessas duas drogas, mas produziram resultados inconsistentes. Pelo menos um estudo sugeriu que a amlodipina pode prevenir o aumento matinal da pressão arterial de forma mais eficaz do que a nifedipina GITS. No entanto, outros estudos demonstraram efeito semelhante no controle da pressão arterial matinal dessas duas drogas. A inconsistência pode ser atribuída a um achado casual, devido ao pequeno tamanho da amostra (menos de 100). Portanto, um estudo controlado randomizado com um tamanho amostral maior é necessário para comparar essas 2 diidropiridinas no controle da pressão arterial em 24 horas em geral e durante as primeiras horas da manhã e à noite em particular.

4. Objetivo: O objetivo principal deste estudo é testar a hipótese de que a amlodipina em comparação com a nifedipina GITS tem um efeito mais forte na prevenção do aumento matinal da pressão arterial (4h às 8h) em pacientes hipertensos leves a moderados.

O objetivo secundário do estudo é comparar os efeitos da amlodipina e da nifedipina GITS na redução da pressão arterial noturna (22h às 4h) em pacientes com diminuição da queda noturna da pressão arterial.

5. Desenho do estudo: O presente estudo foi concebido como um estudo randomizado, ativamente controlado, de grupo paralelo multicêntrico (fase Ⅳ) com dois grupos de tratamento de tamanho igual: amlodipina e nifedipina GITS.

6. População do estudo: Em 20 hospitais universitários orientados para pesquisa na China e em um período de tempo pré-definido, 500 pacientes serão considerados para inclusão no presente estudo de acordo com os critérios de inclusão/exclusão.

7. Randomização e tratamento: Após a estratificação por centro, 500 pacientes elegíveis serão randomizados em 2 grupos. 250 receberão amlodipina 5 mg por dia e 250 receberão nifedipina GITS 30 mg por dia.

Em 4 semanas de acompanhamento, a dosagem do medicamento por dia pode aumentar para 10 mg de amlodipina e 60 mg de nifedipina GITS, se a pressão arterial medida no consultório médico não puder ser controlada para um nível abaixo de 140/90 mm Hg. Se não houver indicação convincente, nenhum outro medicamento anti-hipertensivo é permitido durante o estudo de 2 meses. Todos os medicamentos anti-hipertensivos devem ser tomados antes do café da manhã, das 6 às 8 horas da manhã.

8. Acompanhamento: Todos os pacientes devem dar consentimento informado por escrito ao entrar no presente estudo. Além do monitoramento ambulatorial da pressão arterial 24 horas por dia, os pacientes também devem ser submetidos a uma pesquisa por questionário e medições clínicas, incluindo a pressão arterial clínica. Os pacientes devem ser acompanhados em horário normal de trabalho, pela manhã ou à tarde. A hora exata de acompanhamento do dia deve ser registrada. A cada consulta de acompanhamento, o médico responsável deve medir a pressão arterial e a pulsação do paciente e coletar informações sobre o uso de medicamentos, eventos adversos graves, eventos adversos e complicações cardiovasculares. Com 4 e 8 semanas de seguimento, será realizada monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24h e 48h, respectivamente. Quando a monitorização ambulatorial da pressão arterial por 48 horas é realizada em 8 semanas de seguimento, o paciente não deve tomar qualquer medicação anti-hipertensiva no segundo dia de monitorização.

Somente monitores de pressão arterial validados (SpaceLabs 90207 e 90217) serão usados. Antes de cada medição ambulatorial da pressão arterial, os monitores de pressão arterial serão configurados de forma padronizada. Um manguito de tamanho adequado deve ser colocado no braço esquerdo do paciente. Antes do início da medição ambulatorial da pressão arterial, a pressão arterial será medida duas vezes usando esfigmomanômetro de mercúrio. Imediatamente após essas 2 medições, a pressão arterial será medida duas vezes manualmente com o monitor. Em seguida, a pressão arterial será medida automaticamente de acordo com intervalos de tempo predefinidos do monitor de pressão arterial (a cada 20 minutos das 8h às 22h e a cada 30 minutos das 22h às 8h). Ao final da monitorização ambulatorial da pressão arterial, os dados serão transferidos para um programa de computador. O mesmo tamanho de manguito e o mesmo braço devem ser usados ​​para todas as 3 medições ambulatoriais de um paciente. No dia do acompanhamento, o paciente deve registrar o horário de deitar e levantar, uso de medicamentos e atividade física.

9. Dificuldades potenciais: Durante o estudo, a monitorização ambulatorial da pressão arterial pode falhar devido a menos de 20 leituras durante todo o dia, menos de 10 leituras durante o dia ou menos de 5 leituras à noite. Essas medições com falha terão que ser repetidas.

10. Estimativa do tamanho da amostra e análise estatística: Prevê-se que o desvio padrão da pressão arterial matinal nos pacientes hipertensos inscritos seja de 12 mm Hg, e a amlodipina, em comparação com a nifedipina GITS, reduz a pressão arterial matinal aos 4 meses de acompanhamento por 4 mm Hg. Se α=0,05 e poder=90%, o estudo exigirá uma amostra de 190 pacientes hipertensos por grupo para detectar a diferença projetada na pressão arterial matinal (4h-8h). Depois de contabilizar 5% de taxa de abandono e 20% de pacientes em terapia complementar, o tamanho da amostra para cada grupo é de 250. Assim, o número de sujeitos necessários para todo o julgamento é de 500.

O estudo irá comparar principalmente o grupo anlodipino com nifedipina GITS nas alterações da pressão arterial matinal (4h00-8h00, cerca de 8 leituras de pressão arterial) e pressão arterial noturna (22h00-4h00) em 4 e 8 semanas a partir da linha de base. O teste t de Student será usado e o intervalo de confiança de 95% das diferenças entre os 2 grupos será calculado. Além disso, uma análise ajustada (ANOVA) também será realizada considerando as principais características da linha de base.

11. Cronograma: O estudo começará em outubro de 2009, 500 pacientes elegíveis serão randomizados e acompanhados por 2 meses. A construção do banco de dados e a análise estatística levarão 3 meses. O ensaio será publicado nos congressos internacionais e na literatura inglesa e chinesa em 2013.

12. Organização: O investigador principal será o Professor Jiguang Wang do Centro de Estudos Epidemiológicos e Ensaios Clínicos, Hospital Ruijin, Xangai, China. O professor Yan Li, do mesmo centro, será o coordenador do estudo. 20 hospitais orientados para a pesquisa participarão do recrutamento dos sujeitos do estudo. Pelo menos 20 indivíduos devem ser recrutados em cada um dos hospitais participantes.