Амлодипин предотвращает утренние скачки артериального давления Исследование (ARMORS)

1. Название исследования: Амлодипин предотвращает утренние скачки артериального давления (ARMORS)
2. Исследуемые препараты: амлодипин (Норваск®) и нифедипин ГИТС (Адалат®)
3. Обоснование:

Предыдущие мета-анализы рандомизированных контролируемых исследований показали, что дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов длительного действия амлодипин (Норваск®) по сравнению с другими антигипертензивными препаратами обеспечивает большую защиту от инсульта. Эффективность амлодипина при инсульте примерно на 10 % больше, чем у диуретиков/β-блокаторов, и на 20 % больше, чем у ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Из всех дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов только амлодипин обеспечивает защиту от инфаркта миокарда наравне с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками и бета-блокаторами и в большей степени, чем блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Преимущество амлодипина в профилактике инсульта может быть связано с его 24-часовым контролем артериального давления.

24-часовое амбулаторное артериальное давление является более прогностическим фактором сердечно-сосудистых событий, чем клиническое давление, измеренное в кабинете врача. Чем плавнее 24-часовой амбулаторный контроль АД, тем ниже риск поражения органов-мишеней. Как систолическое, так и диастолическое артериальное давление имеют циркадный ритм с ночным падением артериального давления и утренним скачком артериального давления. Частота сердечно-сосудистых осложнений гипертензии, таких как инфаркт миокарда и инсульт, выше в ранние утренние часы, чем в остальное время дня. Несколько предыдущих исследований продемонстрировали, что преувеличенный утренний скачок артериального давления связан с частотой инсульта и структурным ремоделированием сердечно-сосудистой системы. Кроме того, распространено непроваливание артериального давления в ночное время (non-dipper, ночное падение артериального давления менее чем на 10%) и связано с более высоким риском сердечно-сосудистых событий. В недавнем исследовании пациентов с контролируемой артериальной гипертензией распространенность непадения артериального давления в ночное время составила 62%. В нашем популяционном исследовании JingNing мы обнаружили, что у китайцев диастолическое кровяное давление в ночное время было выше, чем у белого населения, а распространенность изолированной ночной гипертензии составляла 10,9%. У пациентов с изолированной ночной гипертензией по сравнению с нормотензивными лицами была повышена жесткость артерий. Таким образом, предпочтительный антигипертензивный препарат должен не только снижать среднесуточный уровень АД, но и эффективно контролировать утренние скачки АД и снижать ночные АД.

В настоящее время существует два механизма действия антигипертензивных средств длительного действия. Во-первых, само соединение имеет длительный период полураспада и, следовательно, показывает долгосрочный эффект. Другой заключается в том, что эффективность препарата короткого действия продлевается при использовании техники медленного высвобождения или контролируемого высвобождения (например, GITS). Однако последний механизм может различаться у разных людей из-за различий в желудочно-кишечной функции. Таким образом, соединение длительного действия должно быть более надежным в поддержании долгосрочной эффективности, чем агенты с медленным высвобождением или с контролируемым высвобождением. В классе дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов амлодипин является соединением длительного действия из-за длительного периода полувыведения (до 50 часов), а нифедипин GITS использует технику контролируемого высвобождения. В нескольких недавних исследованиях сравнивали 24-часовой эффект снижения артериального давления этих двух препаратов, но они дали противоречивые результаты. По крайней мере, одно исследование показало, что амлодипин может предотвращать утреннее повышение артериального давления более эффективно, чем нифедипин GITS. Однако другие исследования продемонстрировали сходное влияние этих двух препаратов на утренний контроль артериального давления. Несоответствие может быть связано со случайным открытием из-за небольшого размера выборки (менее 100). Таким образом, необходимо рандомизированное контролируемое исследование с большим размером выборки, чтобы сравнить эти 2 дигидропиридина в контроле артериального давления в течение 24 часов в целом и в ранние утренние часы и в ночное время, в частности.

4. Цель. Основная цель данного исследования — проверить гипотезу о том, что амлодипин по сравнению с нифедипином GITS обладает более сильным эффектом в предотвращении утренних скачков артериального давления (с 4 до 8 часов утра) у пациентов с артериальной гипертензией легкой и умеренной степени тяжести.

Вторичной целью исследования является сравнение влияния амлодипина и нифедипина GITS на снижение артериального давления в ночное время (с 22:00 до 4:00) у пациентов со сниженным ночным падением артериального давления.

5. Дизайн исследования. Настоящее исследование разработано как рандомизированное активно контролируемое многоцентровое исследование с параллельными группами (фаза Ⅳ) с двумя группами лечения одинакового размера: амлодипин и нифедипин GITS.

6. Исследуемая группа: в 20 исследовательских университетских больницах Китая в заранее установленные сроки 500 пациентов будут рассмотрены для включения в настоящее исследование в соответствии с критериями включения/исключения.

7. Рандомизация и лечение. После стратификации по центру 500 подходящих пациентов будут рандомизированы на 2 группы. 250 человек будут получать 5 мг амлодипина в сутки, а 250 — нифедипин ГИТС 30 мг в сутки.

Через 4 недели наблюдения доза препарата в сутки может быть увеличена до 10 мг амлодипина и 60 мг нифедипина ГИТС, если артериальное давление, измеренное в кабинете врача, не удается контролировать до уровня ниже 140/90 мм рт. Если не было убедительных показаний, никакие другие антигипертензивные препараты не разрешались в течение 2-месячного исследования. Все антигипертензивные препараты следует принимать до завтрака с 6-8 часов утра.

8. Последующее наблюдение. Все пациенты должны дать письменное информированное согласие при включении в настоящее исследование. В дополнение к 24-часовому амбулаторному мониторированию артериального давления пациентам также следует проводить анкетирование и клинические измерения, в том числе клиническое артериальное давление. Пациенты должны наблюдаться в обычное рабочее время утром или днем. Необходимо записывать точное время наблюдения в течение дня. При каждом последующем посещении ответственный врач должен измерять артериальное давление и частоту пульса пациента, а также собирать информацию об использовании лекарств, серьезных нежелательных явлениях, нежелательных явлениях и сердечно-сосудистых осложнениях. Через 4 и 8 недель наблюдения будет проводиться 24-часовой и 48-часовой амбулаторный мониторинг артериального давления соответственно. При проведении 48-часового амбулаторного мониторирования артериального давления через 8 недель наблюдения пациенту не следует принимать антигипертензивные препараты на второй день наблюдения.

Будут использоваться только сертифицированные тонометры (SpaceLabs 90207 и 90217). Перед каждым амбулаторным измерением артериального давления мониторы артериального давления настраиваются стандартным образом. На левую руку пациента надевают манжету соответствующего размера. Перед началом амбулаторного измерения артериального давления будет дважды измерено артериальное давление с помощью ртутного сфигмоманометра. Сразу после этих 2 измерений артериальное давление будет измеряться дважды вручную с помощью монитора. Затем артериальное давление будет измеряться автоматически в соответствии с заданными временными интервалами тонометра (каждые 20 минут с 8:00 до 22:00 и каждые 30 минут с 22:00 до 8:00). По окончании амбулаторного мониторинга артериального давления данные будут переданы в компьютерную программу. Для всех трех амбулаторных измерений у пациента следует использовать манжету одного размера и одну и ту же руку. В контрольный день больной должен фиксировать время отхода ко сну и подъема, прием лекарственных препаратов, физическую активность.

9. Возможные трудности: во время исследования амбулаторное мониторирование артериального давления может быть неудачным из-за менее 20 измерений в течение всего дня, менее 10 измерений днем ​​или менее 5 измерений ночью. Эти неудачные измерения придется повторить.

10. Оценка размера выборки и статистический анализ. Предполагается, что стандартное отклонение утреннего артериального давления у включенных в исследование пациентов с артериальной гипертензией составляет 12 мм рт. 4 мм рт.ст. Если α = 0,05 и мощность = 90%, для исследования потребуется выборка из 190 пациентов с артериальной гипертензией на группу для определения прогнозируемой разницы в утреннем артериальном давлении (с 4:00 до 8:00). После учета 5% случаев выбывания и 20% пациентов, получающих дополнительную терапию, размер выборки для каждой группы составляет 250 человек. Таким образом, количество испытуемых, необходимых для всего испытания, равно 500.

В исследовании в основном будет сравниваться группа амлодипина и нифедипина GITS по изменениям утреннего артериального давления (с 4:00 до 8:00, около 8 показателей артериального давления) и ночного артериального давления (с 22:00 до 4:00) через 4 и 8 недель от исходного уровня. Будет использован t-критерий Стьюдента, и будет рассчитан 95% доверительный интервал различий между двумя группами. Кроме того, будет выполнен скорректированный анализ (ANOVA) с учетом основных базовых характеристик.

11. Сроки: испытание начнется в октябре 2009 г., 500 подходящих пациентов будут рандомизированы и будут наблюдаться в течение 2 месяцев. Создание базы данных и статистический анализ займут 3 месяца. Исследование будет опубликовано на международных конгрессах и в английской и китайской литературе в 2013 году.

12. Организация. Главным исследователем будет профессор Цзигуан Ван из Центра эпидемиологических исследований и клинических испытаний больницы Жуйцзинь, Шанхай, Китай. Профессор Ян Ли из того же центра будет координатором исследования. 20 исследовательских больниц примут участие в наборе испытуемых. В каждой из участвующих больниц должно быть набрано не менее 20 субъектов.