Amlodypina zapobiega porannemu skokowi ciśnienia krwi (ARMORS)

1. Nazwa badania: Badanie amlodypiny zapobiegające porannemu wzrostowi ciśnienia krwi (ARMORS)
2. Badane leki: amlodypina (Norvasc®) i nifedypina GITS (Adalat®)
3. Racjonalne uzasadnienie:

Poprzednie metaanalizy badań z randomizacją i grupą kontrolną wykazały, że amlodypina (Norvasc®), długo działający bloker kanału wapniowego pochodna dihydropirydyny (Norvasc®), w porównaniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, zapewnia lepszą ochronę przed udarem. Korzyści ze stosowania amlodypiny w zapobieganiu udarowi mózgu są o około 10% większe niż w przypadku leków moczopędnych/β-blokerów io 20% większe niż w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny i blokerów receptora angiotensyny. Spośród wszystkich dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego tylko amlodypina zapewnia ochronę przed zawałem mięśnia sercowego podobną do inhibitorów konwertazy angiotensyny, leków moczopędnych i β-adrenolitycznych oraz bardziej niż blokery receptora angiotensyny. Korzyść ze stosowania amlodypiny w zapobieganiu udarowi mózgu można przypisać 24-godzinnej kontroli ciśnienia krwi.

24-godzinne ambulatoryjne ciśnienie krwi jest bardziej predykcyjne dla incydentów sercowo-naczyniowych niż ciśnienie kliniczne mierzone w gabinecie lekarskim. Im płynniejsza 24-godzinna ambulatoryjna kontrola ciśnienia krwi, tym mniejsze ryzyko uszkodzenia narządu docelowego. Zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi wykazuje rytm dobowy z nocnym spadkiem ciśnienia krwi i porannym wzrostem ciśnienia krwi. Częstość występowania powikłań sercowo-naczyniowych nadciśnienia tętniczego, takich jak zawał mięśnia sercowego i udar, jest większa we wczesnych godzinach porannych niż w pozostałej części dnia. Kilka wcześniejszych badań wykazało, że przesadny poranny skok ciśnienia krwi jest związany z występowaniem udaru i przebudową strukturalną układu sercowo-naczyniowego. Co więcej, brak spadków ciśnienia krwi w nocy (bez spadku, spadek ciśnienia w nocy o mniej niż 10%) jest powszechny i ​​wiąże się z większym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. W niedawnym badaniu kontrolowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym częstość występowania braku spadku ciśnienia krwi w nocy wynosiła 62%. W naszym badaniu populacji JingNing odkryliśmy, że Chińczycy mieli wyższe nocne rozkurczowe ciśnienie krwi niż populacje rasy białej, a częstość występowania izolowanego nocnego nadciśnienia wynosiła 10,9%. Pacjenci z izolowanym nadciśnieniem nocnym w porównaniu z osobami z prawidłowym ciśnieniem mieli zwiększoną sztywność tętnic. Zatem preferowany lek hipotensyjny powinien nie tylko obniżać dobowe średnie ciśnienie tętnicze, ale także skutecznie kontrolować poranny wzrost ciśnienia tętniczego i obniżać ciśnienie nocne.

Obecnie istnieją dwa mechanizmy działania długo działających leków hipotensyjnych. Jednym z nich jest to, że sam związek ma długi okres półtrwania, a zatem wykazuje długotrwały efekt. Innym jest to, że skuteczność leku krótko działającego jest wydłużana przy użyciu techniki powolnego uwalniania lub kontrolowanego uwalniania (takiej jak GITS). Jednak ten ostatni mechanizm może się różnić u poszczególnych osób ze względu na różnicę w funkcji przewodu pokarmowego. Dlatego długo działający związek powinien być bardziej niezawodny w utrzymaniu długoterminowej skuteczności niż środki o powolnym uwalnianiu lub kontrolowanym uwalnianiu. W klasie dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego amlodypina jest związkiem długo działającym ze względu na długi okres półtrwania (do 50 godzin), a nifedypina GITS wykorzystuje technikę kontrolowanego uwalniania. W kilku niedawnych badaniach porównano 24-godzinne działanie obniżające ciśnienie krwi tych dwóch leków, ale uzyskano niespójne wyniki. Co najmniej jedno badanie sugerowało, że amlodypina może skuteczniej zapobiegać porannemu wzrostowi ciśnienia krwi niż nifedypina GITS. Jednak inne badania wykazały podobny wpływ na kontrolę porannego ciśnienia krwi tych 2 leków. Niespójność można przypisać przypadkowemu odkryciu ze względu na małą wielkość próby (mniej niż 100). Dlatego wymagane jest randomizowane badanie kontrolowane z większą liczebnością próby, aby porównać te 2 dihydropirydyny w kontroli ciśnienia krwi ogólnie w ciągu 24 godzin, a zwłaszcza we wczesnych godzinach porannych iw nocy.

4. Cel: Głównym celem tego badania jest przetestowanie hipotezy, że amlodypina w porównaniu z nifedypiną GITS ma silniejszy wpływ na zapobieganie porannemu wzrostowi ciśnienia krwi (4 rano do 8 rano) u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.

Celem drugorzędowym pracy jest porównanie wpływu amlodypiny i nifedypiny GITS na obniżenie ciśnienia nocnego (od 22:00 do 4:00) u pacjentów z obniżonym nocnym spadkiem ciśnienia tętniczego.

5. Projekt badania: Niniejsze badanie zaprojektowano jako randomizowane, aktywnie kontrolowane, wieloośrodkowe badanie w grupach równoległych (faza Ⅳ) z dwiema równymi grupami terapeutycznymi: amlodypiną i nifedypiną GITS.

6. Badana populacja: W 20 zorientowanych na badania szpitalach uniwersyteckich w Chinach i we wcześniej określonych ramach czasowych, 500 pacjentów zostanie rozważonych do włączenia do niniejszego badania zgodnie z kryteriami włączenia/wyłączenia.

7. Randomizacja i leczenie: Po stratyfikacji dla ośrodka, 500 kwalifikujących się pacjentów zostanie losowo przydzielonych do 2 grup. 250 osób otrzyma 5 mg amlodypiny dziennie, a 250 nifedypinę GITS 30 mg dziennie.

Po 4 tygodniach obserwacji dawkę leku na dobę można zwiększyć do 10 mg amlodypiny i 60 mg nifedypiny GITS, jeśli ciśnienie krwi mierzone w gabinecie lekarskim nie może być sprowadzone poniżej 140/90 mm Hg. Jeśli nie było przekonujących wskazań, żaden inny lek przeciwnadciśnieniowy nie jest dozwolony podczas 2-miesięcznego badania. Wszystkie leki przeciwnadciśnieniowe należy przyjmować przed śniadaniem od godziny 6-8 rano.

8. Kontynuacja: Wszyscy pacjenci powinni wyrazić pisemną świadomą zgodę na rozpoczęcie niniejszego badania. Oprócz całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia u pacjentów należy wykonać także ankietę oraz pomiary kliniczne, w tym pomiary ciśnienia tętniczego w poradni. Pacjenci powinni być obserwowani w normalnych godzinach pracy rano lub po południu. Należy odnotować dokładną godzinę obserwacji w ciągu dnia. Podczas każdej wizyty kontrolnej lekarz odpowiedzialny powinien mierzyć ciśnienie krwi i tętno pacjenta oraz zbierać informacje na temat stosowania leków, poważnych zdarzeń niepożądanych, zdarzeń niepożądanych i powikłań sercowo-naczyniowych. Po 4 i 8 tygodniach obserwacji zostanie wykonane odpowiednio 24-godzinne i 48-godzinne ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia tętniczego. W przypadku wykonywania 48-godzinnego ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia tętniczego w 8-tygodniowej obserwacji, w drugim dniu monitorowania pacjent nie powinien przyjmować żadnych leków hipotensyjnych.

Używane będą wyłącznie zatwierdzone ciśnieniomierze (SpaceLabs 90207 i 90217). Przed każdym ambulatoryjnym pomiarem ciśnienia krwi ciśnieniomierze zostaną ustawione w sposób znormalizowany. Mankiet o odpowiednim rozmiarze należy założyć na lewe ramię pacjenta. Przed przystąpieniem do ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia tętniczego, ciśnienie krwi zostanie zmierzone dwukrotnie za pomocą sfigmomanometru rtęciowego. Bezpośrednio po tych 2 pomiarach ciśnienie krwi zostanie zmierzone dwukrotnie ręcznie za pomocą monitora. Następnie ciśnienie krwi będzie mierzone automatycznie zgodnie z predefiniowanymi interwałami czasowymi ciśnieniomierza (co 20 minut od 8:00 do 22:00 i co 30 minut od 22:00 do 8:00). Po zakończeniu ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi dane zostaną przesłane do programu komputerowego. Do wszystkich 3 pomiarów ambulatoryjnych pacjenta należy użyć tego samego rozmiaru mankietu i tego samego ramienia. W dniu monitorowania pacjent powinien odnotowywać czas kładzenia się do łóżka i wstawania, przyjmowane leki oraz aktywność fizyczną.

9. Potencjalne trudności: Podczas badania ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi może się nie powieść z powodu mniej niż 20 odczytów w ciągu dnia, mniej niż 10 odczytów w ciągu dnia lub mniej niż 5 odczytów w nocy. Te nieudane pomiary będą musiały zostać powtórzone.

10. Oszacowanie wielkości próby i analiza statystyczna: Przewiduje się, że odchylenie standardowe porannego ciśnienia krwi u włączonych pacjentów z nadciśnieniem wynosi 12 mm Hg, a amlodypina, w porównaniu z nifedypiną GITS, obniża poranne ciśnienie krwi po 4 miesiącach obserwacji o 4 mm Hg. Jeśli α=0,05 i moc=90%, badanie będzie wymagało próby 190 pacjentów z nadciśnieniem na grupę, aby wykryć przewidywaną różnicę w porannym ciśnieniu krwi (4:00-8:00). Po uwzględnieniu 5% wskaźnika rezygnacji i 20% pacjentów w terapii dodatkowej, wielkość próby dla każdej grupy wynosi 250. Tak więc wymagana liczba podmiotów dla całego procesu wynosi 500.

Badanie będzie głównie porównywać grupę amlodypiny z nifedypiną GITS w zmianach porannego ciśnienia krwi (4:00-8:00, około 8 odczytów ciśnienia krwi) i nocnego ciśnienia krwi (22:00-4:00) po 4 i 8 tygodniach od wartości wyjściowych. Zastosowany zostanie test t-studenta i obliczony zostanie 95% przedział ufności różnic między dwiema grupami. Ponadto zostanie również przeprowadzona skorygowana analiza (ANOVA), uwzględniająca główne cechy wyjściowe.

11. Harmonogram: Badanie rozpocznie się w październiku 2009 r. 500 kwalifikujących się pacjentów zostanie poddanych randomizacji i obserwacji przez 2 miesiące. Budowa bazy danych i analiza statystyczna potrwają 3 miesiące. Proces zostanie opublikowany na międzynarodowych kongresach oraz w literaturze angielskiej i chińskiej w 2013 roku.

12. Organizacja: Głównym badaczem będzie profesor Jiguang Wang z Centrum Badań Epidemiologicznych i Badań Klinicznych Szpitala Ruijin w Szanghaju w Chinach. Koordynatorem badania będzie prof. Yan Li z tego samego ośrodka. W rekrutacji uczestników badania weźmie udział 20 szpitali prowadzących badania. W każdym z uczestniczących szpitali należy zatrudnić co najmniej 20 pacjentów.