L'amlodipine prévient l'étude sur la montée subite de la pression artérielle le matin (ARMORS)

1. Nom de l'étude : Amlodipine Prevents Morning Blood Pressure Surge Study (ARMORS)
2. Médicaments à l'étude : amlodipine (Norvasc®) et nifédipine GITS (Adalat®)
3. Raisonnement:

Des méta-analyses antérieures d'essais contrôlés randomisés ont démontré que l'amlodipine (Norvasc®), un inhibiteur calcique à longue durée d'action, offre une meilleure protection contre les accidents vasculaires cérébraux que d'autres médicaments antihypertenseurs. Le bénéfice de l'amlodipine contre les accidents vasculaires cérébraux est d'environ 10 % supérieur à celui des diurétiques/β-bloquants et de 20 % supérieur à celui des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. De tous les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques, seule l'amlodipine offre une protection contre l'infarctus du myocarde similaire aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, aux diurétiques et aux β-bloquants, et plus que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Le bénéfice de l'amlodipine dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux pourrait être attribuable à son contrôle de la pression artérielle sur 24 heures.

La pression artérielle ambulatoire sur 24 heures est plus prédictive des événements cardiovasculaires que la pression clinique mesurée au cabinet du médecin. Plus le contrôle ambulatoire de la pression artérielle sur 24 heures est fluide, plus le risque de lésion des organes cibles est faible. Les pressions artérielles systolique et diastolique présentent un rythme circadien avec une chute nocturne de la pression artérielle et une augmentation matinale de la pression artérielle. L'incidence des complications cardiovasculaires de l'hypertension, telles que l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral, est plus élevée tôt le matin que le reste de la journée. Plusieurs études antérieures ont démontré qu'une augmentation exagérée de la pression artérielle matinale est associée à l'incidence des accidents vasculaires cérébraux et au remodelage structurel cardiovasculaire. De plus, la non-baisse de la tension artérielle la nuit (chute nocturne de la tension artérielle inférieure à 10 %) est fréquente et associée à un risque plus élevé d'événement cardiovasculaire. Dans une étude récente sur des patients hypertendus contrôlés, la prévalence de la non-baisse de la pression artérielle la nuit était de 62 %. Dans notre étude de population JingNing, nous avons constaté que les Chinois avaient une pression artérielle diastolique nocturne plus élevée que les populations blanches, et la prévalence de l'hypertension nocturne isolée était de 10,9 %. Les patients ayant une hypertension nocturne isolée par rapport aux sujets normotendus avaient une raideur artérielle accrue. Ainsi, un médicament antihypertenseur préférable devrait non seulement réduire le niveau moyen de la pression artérielle sur 24 heures, mais devrait également contrôler efficacement l'augmentation de la pression artérielle le matin et réduire la pression artérielle la nuit.

À l'heure actuelle, il existe deux mécanismes d'agents antihypertenseurs à action prolongée. La première est que le composé lui-même a une longue demi-vie et montre donc un effet à long terme. Une autre est que l'efficacité d'un médicament à action brève est allongée en utilisant une technique à libération lente ou à libération contrôlée (telle que GITS). Cependant, ce dernier mécanisme peut varier d'un individu à l'autre en raison de la différence de fonction gastro-intestinale. Par conséquent, un composé à action prolongée devrait être plus fiable dans le maintien de l'efficacité à long terme que les agents à libération lente ou à libération contrôlée. Dans la classe des inhibiteurs calciques dihydropyridines, l'amlodipine est un composé à action prolongée en raison d'une longue demi-vie (jusqu'à 50 heures), et la nifédipine GITS utilise une technique de libération contrôlée. Plusieurs études récentes ont comparé l'effet hypotenseur sur 24 heures de ces 2 médicaments, mais ont produit des résultats incohérents. Au moins une étude a suggéré que l'amlodipine pourrait prévenir l'augmentation de la pression artérielle matinale plus efficacement que la nifédipine GITS. Cependant, d'autres études ont démontré un effet similaire sur le contrôle de la pression artérielle matinale de ces 2 médicaments. L'incohérence pourrait être attribuable à une découverte fortuite, en raison de la petite taille de l'échantillon (moins de 100). Par conséquent, un essai contrôlé randomisé avec un échantillon plus important est nécessaire pour comparer ces 2 dihydropyridines dans le contrôle de la pression artérielle sur 24 heures en général et pendant les premières heures du matin et la nuit en particulier.

4. Objectif : L'objectif principal de cette étude est de tester l'hypothèse selon laquelle l'amlodipine par rapport à la nifédipine GITS a un effet plus fort dans la prévention de la poussée de tension artérielle matinale (de 4 h à 8 h) chez les patients hypertendus légers à modérés.

L'objectif secondaire de l'étude est de comparer les effets de l'amlodipine et de la nifédipine GITS sur la réduction de la tension artérielle nocturne (22 h à 4 h) chez des patients présentant une diminution de la chute tensionnelle nocturne.

5. Conception de l'étude : la présente étude est conçue comme un essai randomisé, contrôlé activement et multicentrique en groupes parallèles (phase Ⅳ) avec deux groupes de traitement de taille égale : l'amlodipine et la nifédipine GITS.

6. Population étudiée : Dans 20 hôpitaux universitaires axés sur la recherche en Chine et dans un délai prédéfini, 500 patients seront considérés pour inclusion dans la présente étude selon les critères d'inclusion/exclusion.

7. Randomisation et traitement : Après stratification pour le centre, 500 patients éligibles seront randomisés en 2 groupes. 250 recevront de l'amlodipine 5 mg par jour et 250 recevront de la nifédipine GITS 30 mg par jour.

À 4 semaines de suivi, la posologie quotidienne du médicament peut augmenter jusqu'à 10 mg d'amlodipine et 60 mg de nifédipine GITS, si la pression artérielle mesurée au cabinet du médecin ne peut être contrôlée à un niveau inférieur à 140/90 mm Hg. S'il n'y avait pas d'indication convaincante, aucun autre médicament antihypertenseur n'est autorisé pendant l'essai de 2 mois. Tous les médicaments antihypertenseurs doivent être pris avant le petit déjeuner de 6 à 8 heures du matin.

8. Suivi : Tous les patients doivent donner leur consentement éclairé écrit à l'entrée dans la présente étude. En plus de la surveillance ambulatoire de la pression artérielle 24h/24, les patients doivent également subir une enquête par questionnaire et des mesures cliniques, y compris la pression artérielle clinique. Les patients doivent être suivis pendant les heures normales de travail, le matin ou l'après-midi. L'heure précise de suivi de la journée doit être enregistrée. À chaque visite de suivi, le médecin responsable doit mesurer la tension artérielle et le pouls du patient et recueillir des informations sur l'utilisation de médicaments, les événements indésirables graves, les événements indésirables et les complications cardiovasculaires. À 4 et 8 semaines de suivi, une surveillance ambulatoire de la pression artérielle sur 24 h et 48 h sera effectuée, respectivement. Lorsqu'une surveillance tensionnelle ambulatoire de 48 h est réalisée à 8 semaines de suivi, le patient ne doit prendre aucun médicament antihypertenseur le deuxième jour de surveillance.

Seuls des tensiomètres validés (SpaceLabs 90207 et 90217) seront utilisés. Avant chaque prise de tension artérielle ambulatoire, des tensiomètres seront mis en place de manière standardisée. Un brassard de taille appropriée doit être fixé au bras gauche du patient. Avant le début de la mesure ambulatoire de la pression artérielle, la pression artérielle sera mesurée deux fois à l'aide d'un sphygmomanomètre à mercure. Immédiatement après ces 2 mesures, la pression artérielle sera mesurée deux fois manuellement avec le moniteur. Ensuite, la pression artérielle sera mesurée automatiquement selon des intervalles de temps prédéfinis du tensiomètre (toutes les 20 minutes de 8h à 22h et toutes les 30 minutes de 22h à 8h). À la fin de la surveillance ambulatoire de la pression artérielle, les données seront transférées vers un programme informatique. Le même brassard et le même bras doivent être utilisés pour les 3 mesures ambulatoires d'un patient. Le jour de la surveillance, le patient doit enregistrer l'heure d'aller au lit et de se lever, l'utilisation de médicaments et l'activité physique.

9. Difficultés potentielles : Au cours de l'étude, la surveillance ambulatoire de la pression artérielle peut échouer en raison de moins de 20 lectures pendant toute la journée, moins de 10 lectures le jour ou moins de 5 lectures la nuit. Ces mesures ratées devront être répétées.

10. Estimation de la taille de l'échantillon et analyse statistique : Il est prévu que l'écart type de la pression artérielle matinale chez les patients hypertendus inscrits est de 12 mm Hg, et l'amlodipine, par rapport à la nifédipine GITS, réduit la pression artérielle matinale à 4 mois de suivi de 4 mm de mercure. Si α = 0,05 et puissance = 90 %, l'étude nécessitera un échantillon de 190 patients hypertendus par groupe pour détecter la différence projetée de la pression artérielle du matin (4 h à 8 h). Après avoir pris en compte 5 % du taux d'abandon et 20 % des patients sous thérapie complémentaire, la taille de l'échantillon pour chaque groupe est de 250. Ainsi, le nombre de sujets requis pour l'ensemble de l'essai est de 500.

L'essai comparera principalement le groupe amlodipine avec le groupe GITS nifédipine dans les changements de la pression artérielle du matin (4h-8h, environ 8 lectures de tension artérielle) et de la tension artérielle nocturne (22h-4h) à 4 et 8 semaines à partir de la ligne de base. Le test t de Student sera utilisé et un intervalle de confiance à 95 % des différences entre les 2 groupes sera calculé. De plus, une analyse ajustée (ANOVA) sera également effectuée en tenant compte des principales caractéristiques de base.

11. Calendrier : L'essai débutera en octobre 2009, 500 patients éligibles seront randomisés et suivis pendant 2 mois. La construction de la base de données et l'analyse statistique prendront 3 mois. L'essai sera publié dans les congrès internationaux et dans la littérature anglaise et chinoise en 2013.

12. Organisation : L'investigateur principal sera le professeur Jiguang Wang du Centre d'études épidémiologiques et d'essais cliniques, Hôpital Ruijin, Shanghai, Chine. Le professeur Yan Li du même centre sera le coordinateur de l'essai. 20 hôpitaux orientés vers la recherche participeront au recrutement des sujets de l'étude. Au moins 20 sujets doivent être recrutés dans chacun des hôpitaux participants.