Amlodipin verhindert morgendlichen Blutdruckanstieg Studie (ARMORS)

1. Name der Studie: Amlodipine Prevents Morning Blood Pressure Surge Study (ARMORS)
2. Studienmedikamente: Amlodipin (Norvasc®) und Nifedipin GITS (Adalat®)
3. Begründung:

Frühere Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien haben gezeigt, dass der lang wirkende Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker Amlodipin (Norvasc®) im Vergleich zu anderen Antihypertensiva einen besseren Schutz vor Schlaganfall bietet. Der Nutzen von Amlodipin gegen Schlaganfall ist etwa 10 % größer als der von Diuretika/β-Blockern und 20 % größer als der von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern. Von allen Dihydropyridin-Kalziumkanalblockern bietet nur Amlodipin einen ähnlichen Schutz gegen Myokardinfarkt wie Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Diuretika und β-Blocker und mehr als Angiotensin-Rezeptorblocker. Der Nutzen von Amlodipin bei der Prävention von Schlaganfällen könnte auf seine 24-Stunden-Blutdruckkontrolle zurückzuführen sein.

Der ambulante 24-Stunden-Blutdruck ist aussagekräftiger für kardiovaskuläre Ereignisse als der in der Arztpraxis gemessene Klinikdruck. Je reibungsloser die ambulante 24-Stunden-Blutdruckkontrolle ist, desto geringer ist das Risiko einer Zielorganschädigung. Sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck zeigen einen zirkadianen Rhythmus mit einem nächtlichen Blutdruckabfall und einem morgendlichen Blutdruckanstieg. Die Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen des Bluthochdrucks, wie Myokardinfarkt und Schlaganfall, ist in den frühen Morgenstunden höher als am restlichen Tag. Mehrere frühere Studien haben gezeigt, dass ein übertriebener morgendlicher Blutdruckanstieg mit dem Auftreten von Schlaganfällen und mit kardiovaskulärem Strukturumbau verbunden ist. Darüber hinaus ist ein nächtlicher Blutdruckabfall (Non-Dipper, nächtlicher Blutdruckabfall um weniger als 10 %) weit verbreitet und mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit Patienten mit kontrolliertem Bluthochdruck betrug die Prävalenz eines nicht abfallenden Blutdrucks in der Nacht 62 %. In unserer JingNing-Bevölkerungsstudie fanden wir heraus, dass Chinesen einen höheren nächtlichen diastolischen Blutdruck hatten als weiße Bevölkerungsgruppen, und die Prävalenz isolierter nächtlicher Hypertonie 10,9 % betrug. Patienten mit isolierter nächtlicher Hypertonie hatten im Vergleich zu normotensiven Probanden eine erhöhte arterielle Steifigkeit. Daher sollte ein bevorzugtes blutdrucksenkendes Medikament nicht nur den mittleren 24-Stunden-Blutdruck senken, sondern auch den morgendlichen Blutdruckanstieg wirksam kontrollieren und den nächtlichen Blutdruck senken.

Gegenwärtig gibt es zwei Mechanismen von langwirksamen Antihypertensiva. Einer ist, dass die Verbindung selbst eine lange Halbwertszeit hat und daher eine langfristige Wirkung zeigt. Ein weiterer Grund ist, dass die Wirksamkeit eines kurzwirksamen Arzneimittels verlängert wird, indem eine Technik mit langsamer Freisetzung oder kontrollierter Freisetzung (wie GITS) verwendet wird. Der letztgenannte Mechanismus kann jedoch aufgrund des Unterschieds in der Magen-Darm-Funktion zwischen Individuen variieren. Daher sollte eine Verbindung mit Langzeitwirkung zuverlässiger bei der Aufrechterhaltung der Langzeitwirksamkeit sein als Mittel mit langsamer Freisetzung oder kontrollierter Freisetzung. In der Klasse der Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker ist Amlodipin aufgrund einer langen Halbwertszeit (bis zu 50 Stunden) eine lang wirkende Verbindung, und Nifedipin GITS verwendet eine Technik mit kontrollierter Freisetzung. Mehrere neuere Studien verglichen die 24-Stunden-blutdrucksenkende Wirkung dieser beiden Medikamente, lieferten jedoch widersprüchliche Ergebnisse. Mindestens eine Studie legt nahe, dass Amlodipin den morgendlichen Blutdruckanstieg wirksamer verhindern kann als Nifedipin GITS. Andere Studien zeigten jedoch eine ähnliche Wirkung dieser beiden Medikamente auf die morgendliche Blutdruckkontrolle. Die Inkonsistenz könnte aufgrund der geringen Stichprobengröße (weniger als 100) auf einen Zufallsbefund zurückzuführen sein. Daher ist eine randomisierte kontrollierte Studie mit einem größeren Stichprobenumfang erforderlich, um diese 2 Dihydropyridine bei der Blutdruckkontrolle über 24 Stunden im Allgemeinen und in den frühen Morgenstunden und in der Nacht im Besonderen zu vergleichen.

4. Ziel: Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die Hypothese zu testen, dass Amlodipin im Vergleich zu Nifedipin GITS eine stärkere Wirkung bei der Verhinderung eines morgendlichen Blutdruckanstiegs (4:00 bis 8:00 Uhr) bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie hat.

Das sekundäre Ziel der Studie ist der Vergleich der Wirkung von Amlodipin- und Nifedipin-GITS auf die Senkung des nächtlichen Blutdrucks (22.00 Uhr bis 4.00 Uhr) bei Patienten mit einem verringerten nächtlichen Blutdruckabfall.

5. Studiendesign: Die vorliegende Studie ist als randomisierte, aktiv kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie (Phase Ⅳ) mit zwei gleich großen Behandlungsgruppen konzipiert: Amlodipin und Nifedipin GITS.

6. Studienpopulation: In 20 forschungsorientierten Universitätskliniken in China und in einem vordefinierten Zeitrahmen werden 500 Patienten für die Aufnahme in die vorliegende Studie gemäß den Ein-/Ausschlusskriterien berücksichtigt.

7. Randomisierung und Behandlung: Nach der Stratifizierung für das Zentrum werden 500 geeignete Patienten randomisiert in 2 Gruppen eingeteilt. 250 erhalten 5 mg Amlodipin pro Tag und 250 erhalten 30 mg Nifedipin GITS pro Tag.

Nach 4-wöchiger Nachsorge kann die Dosierung des Medikaments pro Tag auf 10 mg Amlodipin und 60 mg Nifedipin GITS erhöht werden, wenn der in der Arztpraxis gemessene Blutdruck nicht auf einen Wert unter 140/90 mm Hg kontrolliert werden kann. Wenn es keine zwingende Indikation gab, ist während der 2-monatigen Studie kein anderes blutdrucksenkendes Medikament zugelassen. Alle blutdrucksenkenden Medikamente sollten vor dem Frühstück von 6-8 Uhr morgens eingenommen werden.

8. Nachsorge: Alle Patienten sollten bei Eintritt in die vorliegende Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Zusätzlich zur ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung sollten sich die Patienten auch einer Fragebogenerhebung und klinischen Messungen einschließlich des klinischen Blutdrucks unterziehen. Die Patienten sollten morgens oder nachmittags während der normalen Arbeitszeit nachbeobachtet werden. Die genaue Nachsorgezeit des Tages sollte festgehalten werden. Bei jedem Nachsorgebesuch sollte der verantwortliche Arzt den Blutdruck und die Pulsfrequenz eines Patienten messen und Informationen über die Verwendung von Medikamenten, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse und kardiovaskuläre Komplikationen sammeln. Nach 4 und 8 Wochen der Nachsorge wird eine ambulante 24-Stunden- bzw. 48-Stunden-Blutdrucküberwachung durchgeführt. Wenn eine ambulante 48-Stunden-Blutdrucküberwachung nach 8 Wochen Nachsorge durchgeführt wird, sollte der Patient am zweiten Tag der Überwachung keine blutdrucksenkenden Medikamente einnehmen.

Es werden nur validierte Blutdruckmessgeräte (SpaceLabs 90207 und 90217) verwendet. Vor jeder ambulanten Blutdruckmessung werden Blutdruckmessgeräte standardisiert eingerichtet. Am linken Arm des Patienten sollte eine Manschette geeigneter Größe angelegt werden. Vor Beginn der ambulanten Blutdruckmessung wird der Blutdruck zweimal mit einem Quecksilber-Blutdruckmessgerät gemessen. Unmittelbar nach diesen 2 Messungen wird der Blutdruck zweimal manuell mit dem Messgerät gemessen. Anschließend wird der Blutdruck automatisch nach vordefinierten Zeitintervallen des Blutdruckmessgerätes gemessen (alle 20 Minuten von 08:00 bis 22:00 Uhr und alle 30 Minuten von 22:00 bis 08:00 Uhr). Am Ende der ambulanten Blutdruckmessung werden die Daten an ein Computerprogramm übertragen. Für alle 3 ambulanten Messungen eines Patienten sollten die gleiche Manschettengröße und der gleiche Arm verwendet werden. Am Überwachungstag sollte der Patient die Zeit zum Zubettgehen und Aufstehen, die Einnahme von Medikamenten und die körperliche Aktivität dokumentieren.

9. Potenzielle Schwierigkeiten: Während der Studie kann die ambulante Blutdrucküberwachung aufgrund von weniger als 20 Messwerten während des ganzen Tages, weniger als 10 Messwerten am Tag oder weniger als 5 Messwerten in der Nacht fehlschlagen. Diese fehlgeschlagenen Messungen müssen wiederholt werden.

10. Schätzung der Stichprobengröße und statistische Analyse: Es wird prognostiziert, dass die Standardabweichung des morgendlichen Blutdrucks bei den eingeschlossenen Bluthochdruckpatienten 12 mm Hg beträgt und Amlodipin im Vergleich zu Nifedipin GITS den morgendlichen Blutdruck nach 4 Monaten Nachbeobachtungszeit senkt 4mmHg. Wenn α = 0,05 und Power = 90 %, erfordert die Studie eine Stichprobengröße von 190 Bluthochdruckpatienten pro Gruppe, um den prognostizierten Unterschied im morgendlichen Blutdruck (4 Uhr morgens bis 8 Uhr morgens) zu erkennen. Nach Berücksichtigung von 5 % der Drop-out-Rate und 20 % der Patienten mit Zusatztherapie beträgt die Stichprobengröße für jede Gruppe 250. Somit beträgt die Anzahl der erforderlichen Probanden für die gesamte Studie 500.

Die Studie wird hauptsächlich die Amlodipin- mit der Nifedipin-GITS-Gruppe in Bezug auf die Veränderungen des morgendlichen Blutdrucks (4:00–8:00 Uhr, etwa 8 Blutdruckmessungen) und des nächtlichen Blutdrucks (22:00–4:00 Uhr) 4 und 8 Wochen nach dem Ausgangswert vergleichen. Der Student-t-Test wird verwendet und das 95%-Konfidenzintervall der Unterschiede zwischen den beiden Gruppen wird berechnet. Darüber hinaus wird auch eine angepasste Analyse (ANOVA) durchgeführt, während wichtige Basismerkmale berücksichtigt werden.

11. Zeitplan: Die Studie beginnt im Oktober 2009, 500 geeignete Patienten werden randomisiert und zwei Monate lang nachbeobachtet. Der Aufbau der Datenbank und die statistische Analyse dauern 3 Monate. Die Studie wird 2013 auf internationalen Kongressen und in der englischen und chinesischen Literatur veröffentlicht.

12. Organisation: Hauptforscher ist Professor Jiguang Wang vom Zentrum für epidemiologische Studien und klinische Studien, Ruijin-Krankenhaus, Shanghai, China. Professor Yan Li vom selben Zentrum wird der Koordinator der Studie sein. 20 forschungsorientierte Kliniken beteiligen sich an der Rekrutierung der Studienteilnehmer. In jedem der teilnehmenden Krankenhäuser sollten mindestens 20 Probanden rekrutiert werden.