Amlodipine voorkomt onderzoek naar ochtendbloeddrukpieken (ARMORS)

1. Naam van het onderzoek: Amlodipine voorkomt onderzoek naar bloeddrukstijgingen in de ochtend (ARMORS)
2. Studiegeneesmiddelen: amlodipine (Norvasc®) en nifedipine GITS (Adalat®)
3. Grondgedachte:

Eerdere meta-analyses van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat de langwerkende dihydropyridine calciumantagonist amlodipine (Norvasc®), in vergelijking met andere antihypertensiva, meer bescherming biedt tegen beroerte. Het voordeel van amlodipine tegen beroerte is ongeveer 10% groter dan diuretica/β-blokkers en 20% groter dan angiotensine-converting enzyme-remmers en angiotensine-receptorblokkers. Van alle dihydropyridine-calciumkanaalblokkers biedt alleen amlodipine bescherming tegen een myocardinfarct, vergelijkbaar met angiotensine-converting enzyme-remmers, diuretica en bètablokkers, en meer dan angiotensine-receptorblokkers. Het voordeel van amlodipine bij het voorkomen van een beroerte kan worden toegeschreven aan de 24-uurs bloeddrukcontrole.

24-uurs ambulante bloeddruk is meer voorspellend voor cardiovasculaire gebeurtenissen dan de druk in de kliniek gemeten in de spreekkamer. Hoe soepeler de 24-uurs ambulante bloeddrukcontrole, hoe lager het risico op schade aan doelorganen. Zowel de systolische als de diastolische bloeddruk vertonen een circadiaans ritme met een nachtelijke bloeddrukdaling en een ochtendbloeddrukstijging. De incidentie van cardiovasculaire complicaties van hypertensie, zoals een hartinfarct en beroerte, is in de vroege ochtenduren hoger dan de rest van de dag. Verschillende eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat een overdreven stijging van de bloeddruk in de ochtend verband houdt met het optreden van stoke en met cardiovasculaire structurele remodellering. Bovendien komt het niet dalen van de bloeddruk 's nachts (niet-dipper, nachtelijke bloeddrukdaling van minder dan 10%) veel voor en wordt dit geassocieerd met een hoger risico op cardiovasculaire gebeurtenissen. In een recente studie van gecontroleerde hypertensieve patiënten was de prevalentie van niet dalende bloeddruk 's nachts 62%. In onze JingNing-bevolkingsstudie ontdekten we dat Chinezen een hogere diastolische bloeddruk 's nachts hadden dan blanke bevolkingsgroepen, en dat de prevalentie van geïsoleerde nachtelijke hypertensie 10,9% was. Patiënten met geïsoleerde nachtelijke hypertensie hadden in vergelijking met normotensieve proefpersonen een verhoogde arteriële stijfheid. Een antihypertensivum dat de voorkeur verdient, zou dus niet alleen het 24-uurs gemiddelde bloeddrukniveau moeten verlagen, maar zou ook de ochtendbloeddrukstijging effectief moeten beheersen en de nachtelijke bloeddruk moeten verlagen.

Momenteel zijn er twee mechanismen van langwerkende antihypertensiva. Een daarvan is dat de verbinding zelf een lange halfwaardetijd heeft en dus een langetermijneffect vertoont. Een andere is dat de werkzaamheid van een kortwerkend medicijn wordt verlengd door een techniek met langzame afgifte of een gecontroleerde afgifte (zoals GITS) te gebruiken. Dit laatste mechanisme kan echter van persoon tot persoon verschillen vanwege het verschil in gastro-intestinale functie. Daarom zou een langwerkende verbinding betrouwbaarder moeten zijn in het behoud van de werkzaamheid op lange termijn dan middelen met langzame afgifte of gecontroleerde afgifte. In de klasse van dihydropyridine-calciumkanaalblokkers is amlodipine een langwerkende verbinding vanwege een lange halfwaardetijd (tot 50 uur), en nifedipine GITS gebruikt een techniek met gecontroleerde afgifte. Verschillende recente onderzoeken vergeleken het 24-uurs bloeddrukverlagende effect van deze 2 geneesmiddelen, maar leverden inconsistente resultaten op. Ten minste één studie suggereerde dat amlodipine de stijging van de bloeddruk in de ochtend effectiever kan voorkomen dan nifedipine GITS. Andere onderzoeken toonden echter een vergelijkbaar effect aan op de controle van de bloeddruk in de ochtend van deze 2 geneesmiddelen. De inconsistentie kan worden toegeschreven aan een toevallige bevinding, vanwege de kleine steekproefomvang (minder dan 100). Daarom is een gerandomiseerde gecontroleerde studie met een grotere steekproef nodig om deze 2 dihydropyridines te vergelijken in de bloeddrukcontrole gedurende 24 uur in het algemeen en tijdens de vroege ochtenduren en 's nachts in het bijzonder.

4. Doelstelling: Het primaire doel van deze studie is het testen van de hypothese dat amlodipine in vergelijking met nifedipine GITS een sterker effect heeft bij het voorkomen van bloeddrukstijgingen in de ochtend (van 4.00 uur tot 8.00 uur) bij milde tot matige hypertensieve patiënten.

Het secundaire doel van de studie is het vergelijken van de effecten van amlodipine en nifedipine GITS bij het verlagen van de nachtelijke bloeddruk (22.00 uur tot 04.00 uur) bij patiënten met een verminderde nachtelijke bloeddrukdaling.

5. Onderzoeksopzet: De huidige studie is opgezet als een gerandomiseerde, actief gecontroleerde, multicentrische parallelle groepsstudie (fase Ⅳ) met twee behandelingsgroepen van gelijke grootte: amlodipine en nifedipine GITS.

6. Studiepopulatie: In 20 onderzoeksgerichte universitaire ziekenhuizen in China en in een vooraf bepaald tijdsbestek, zullen 500 patiënten in aanmerking komen voor opname in de huidige studie volgens de inclusie-/uitsluitingscriteria.

7. Randomisatie en behandeling: Na stratificatie voor het centrum worden 500 in aanmerking komende patiënten gerandomiseerd in 2 groepen. 250 krijgen amlodipine 5 mg per dag en 250 krijgen nifedipine GITS 30 mg per dag.

Na 4 weken follow-up kan de dosering van het geneesmiddel per dag worden verhoogd tot 10 mg amlodipine en 60 mg nifedipine GITS, als de bloeddruk gemeten in de spreekkamer niet onder controle kan worden gebracht tot een niveau onder 140/90 mm Hg. Als er geen dwingende indicatie is, is geen ander antihypertensivum toegestaan ​​tijdens de proefperiode van 2 maanden. Alle antihypertensiva moeten vóór het ontbijt van 6-8 uur 's ochtends worden ingenomen.

8. Follow-up: Alle patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven bij deelname aan de huidige studie. Naast 24-uurs ambulante bloeddrukmonitoring, moeten patiënten ook een vragenlijstonderzoek en klinische metingen ondergaan, waaronder de bloeddruk in de kliniek. Patiënten moeten 's morgens of' s middags tijdens de normale werkuren worden opgevolgd. De precieze follow-up tijd van de dag moet worden geregistreerd. Bij elk vervolgbezoek moet de verantwoordelijke arts de bloeddruk en polsslag van een patiënt meten en informatie verzamelen over het gebruik van medicijnen, ernstige bijwerkingen, bijwerkingen en cardiovasculaire complicaties. Na 4 en 8 weken follow-up wordt respectievelijk 24-uurs en 48-uurs ambulante bloeddrukmeting uitgevoerd. Wanneer 48-uurs ambulante bloeddrukmeting wordt uitgevoerd na 8 weken follow-up, mag de patiënt op de tweede dag van de controle geen antihypertensiva gebruiken.

Alleen gevalideerde bloeddrukmeters (SpaceLabs 90207 en 90217) worden gebruikt. Voorafgaand aan elke ambulante bloeddrukmeting worden bloeddrukmeters gestandaardiseerd opgesteld. Aan de linkerarm van de patiënt moet een manchet van de juiste maat worden bevestigd. Voor aanvang van de ambulante bloeddrukmeting wordt tweemaal de bloeddruk gemeten met een kwikbloeddrukmeter. Direct na deze 2 metingen wordt de bloeddruk tweemaal handmatig gemeten met de meter. Vervolgens wordt de bloeddruk automatisch gemeten volgens vooraf gedefinieerde tijdsintervallen van de bloeddrukmeter (elke 20 minuten van 08.00 uur tot 22.00 uur en elke 30 minuten van 22.00 uur tot 08.00 uur). Aan het einde van de ambulante bloeddrukmeting worden de gegevens overgebracht naar een computerprogramma. Voor alle 3 de ambulante metingen bij een patiënt moeten dezelfde maat manchet en dezelfde arm worden gebruikt. Op de controledag dient de patiënt de tijd om naar bed te gaan en op te staan, het gebruik van medicijnen en lichamelijke activiteit te registreren.

9. Mogelijke problemen: Tijdens het onderzoek kan ambulante bloeddrukmeting mislukken vanwege minder dan 20 metingen gedurende de hele dag, minder dan 10 metingen overdag of minder dan 5 metingen 's nachts. Deze mislukte metingen zullen herhaald moeten worden.

10. Schatting van de steekproefomvang en statistische analyse: er wordt verwacht dat de standaarddeviatie van de ochtendbloeddruk bij de ingeschreven hypertensieve patiënten 12 mm Hg is, en amlodipine, vergeleken met nifedipine GITS, verlaagt de ochtendbloeddruk na 4 maanden follow-up met 4 mm Hg. Als α = 0,05 en power = 90%, vereist het onderzoek een steekproef van 190 hypertensieve patiënten per groep om het verwachte verschil in de ochtendbloeddruk (4:00-8:00) te detecteren. Na rekening te hebben gehouden met 5% van het uitvalpercentage en 20% patiënten met aanvullende therapie, is de steekproefomvang voor elke groep 250. Het aantal vereiste proefpersonen voor de hele proef is dus 500.

De proef zal voornamelijk de amlodipine met de nifedipine GITS-groep vergelijken wat betreft de veranderingen van de bloeddruk in de ochtend (04.00 uur - 08.00 uur, ongeveer 8 bloeddrukmetingen) en de nachtelijke bloeddruk (22.00 uur - 04.00 uur) op 4 en 8 weken vanaf de basislijn. De student t-toets wordt gebruikt en het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de verschillen tussen de 2 groepen wordt berekend. Daarnaast zal ook een aangepaste analyse (ANOVA) worden uitgevoerd waarbij rekening wordt gehouden met de belangrijkste basiskenmerken.

11. Tijdlijn: De proef start in oktober 2009, 500 in aanmerking komende patiënten worden gerandomiseerd en gedurende 2 maanden gevolgd. Databaseconstructie en statistische analyse zullen 3 maanden in beslag nemen. De proef zal in 2013 worden gepubliceerd op de internationale congressen en in de Engelse en Chinese literatuur.

12. Organisatie: De hoofdonderzoeker is professor Jiguang Wang van het Centrum voor Epidemiologische Studies en Klinische Proeven, Ruijin Hospital, Shanghai, China. Professor Yan Li van hetzelfde centrum wordt de coördinator van de proef. 20 onderzoeksgerichte ziekenhuizen zullen deelnemen aan de rekrutering van de proefpersonen. In elk van de deelnemende ziekenhuizen moeten ten minste 20 proefpersonen worden geworven.