Amlodipiini ehkäisee aamuverenpaineen nousututkimusta (ARMORS)

1. Tutkimuksen nimi: Amlodipine Prevents Morning Blood Pressure Surge Study (ARMORS)
2. Tutkimuslääkkeet: amlodipiini (Norvasc®) ja nifedipiini GITS (Adalat®)
3. Perustelut:

Aiemmat satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysit ovat osoittaneet, että pitkävaikutteinen dihydropyridiinikalsiumkanavasalpaaja amlodipiini (Norvasc®) tarjoaa muihin verenpainelääkkeisiin verrattuna paremman suojan aivohalvausta vastaan. Amlodipiinin hyöty aivohalvausta vastaan ​​on noin 10 % suurempi kuin diureettien/beetasalpaajien ja 20 % suurempi kuin angiotensiinikonvertaasin estäjien ja angiotensiinireseptorin salpaajien. Kaikista dihydropyridiinin kalsiumkanavasalpaajista vain amlodipiini antaa suojan sydäninfarktia vastaan, kuten angiotensiinikonvertaasin estäjät, diureetit ja beetasalpaajat, ja enemmän kuin angiotensiinireseptorin salpaajat. Amlodipiinin hyöty aivohalvauksen ehkäisyssä saattaa johtua sen 24 tunnin verenpaineen hallinnasta.

24 tunnin ambulatorinen verenpaine ennustaa enemmän sydän- ja verisuonitapahtumia kuin lääkärin vastaanotolla mitattu klinikan paine. Mitä sujuvampi 24 tunnin ambulatorinen verenpaineen hallinta, sitä pienempi on kohde-elinvaurion riski. Sekä systolisella että diastolisella verenpaineella on vuorokausirytmi, jossa verenpaine laskee yöllä ja verenpaine nousee aamulla. Verenpainetaudin sydän- ja verisuonikomplikaatioiden, kuten sydäninfarktin ja aivohalvauksen, ilmaantuvuus on suurempi varhain aamulla kuin muuna päivänä. Useat aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että liioiteltu aamuverenpaineen nousu liittyy tulehdusten esiintyvyyteen ja sydän- ja verisuonijärjestelmän rakenteelliseen uudistumiseen. Lisäksi verenpaineen laskematta jättäminen yöllä (ei laske, yöllä verenpaine laskee alle 10 %) on yleistä ja siihen liittyy suurempi sydän- ja verisuonitapahtumien riski. Hiljattain tehdyssä hallinnassa verenpainepotilailla tehdyssä tutkimuksessa verenpaineen laskeutumatta jättäminen yöllä oli 62 %. JingNing-populaatiotutkimuksessamme havaitsimme, että kiinalaisilla oli korkeampi yöaikainen diastolinen verenpaine kuin valkoisilla, ja yksittäisen yöllisen verenpainetaudin esiintyvyys oli 10,9 %. Potilailla, joilla oli yksittäinen yöllinen verenpainetauti verrattuna normotensiivisiin koehenkilöihin, oli lisääntynyt valtimon jäykkyys. Siten edullisen verenpainetta alentavan lääkkeen ei pitäisi ainoastaan ​​alentaa 24 tunnin keskimääräistä verenpainetta, vaan sen pitäisi myös tehokkaasti hallita aamuverenpainepiikkiä ja alentaa yön verenpainetta.

Tällä hetkellä pitkävaikutteisilla verenpainelääkkeillä on kaksi mekanismia. Yksi on se, että yhdisteellä itsessään on pitkä puoliintumisaika ja siksi sillä on pitkäaikainen vaikutus. Toinen on se, että lyhytvaikutteisen lääkkeen tehoa pidennetään käyttämällä hitaasti vapautuvaa tai säädeltyä vapautumista (kuten GITS-tekniikkaa). Jälkimmäinen mekanismi voi kuitenkin vaihdella yksilöiden välillä maha-suolikanavan toiminnan erojen vuoksi. Siksi pitkävaikutteisen yhdisteen tulisi olla luotettavampi pitkäaikaisen tehokkuuden ylläpitämisessä kuin hitaasti vapautuvien tai kontrolloidusti vapauttavien aineiden. Dihydropyridiinin kalsiumkanavasalpaajien luokassa amlodipiini on pitkävaikutteinen yhdiste pitkän puoliintumisajan (jopa 50 tuntia) vuoksi, ja nifedipiini GITS käyttää kontrolloidusti vapautuvaa tekniikkaa. Useissa viimeaikaisissa tutkimuksissa verrattiin näiden kahden lääkkeen 24 tunnin verenpainetta alentavaa vaikutusta, mutta ne tuottivat epäjohdonmukaisia ​​tuloksia. Ainakin yksi tutkimus ehdotti, että amlodipiini voi estää aamuverenpaineen nousua tehokkaammin kuin nifedipiini GITS. Muut tutkimukset osoittivat kuitenkin samanlaisen vaikutuksen näiden kahden lääkkeen aamuverenpaineen hallintaan. Epäjohdonmukaisuus saattaa johtua sattumasta, koska otoskoko on pieni (alle 100). Siksi tarvitaan satunnaistettu kontrolloitu koe, jossa on suurempi näytekoko, jotta näitä kahta dihydropyridiiniä voidaan verrata verenpainekontrollissa yleensä 24 tunnin aikana ja varhain aamulla ja erityisesti yöllä.

4. Tavoite: Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on testata hypoteesia, jonka mukaan amlodipiinilla on vahvempi vaikutus nifedipiinin GITS:ään verrattuna aamuverenpaineen nousun ehkäisyssä (kello 4–8) lievästi tai kohtalaisesti verenpainepotilailla.

Tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on verrata amlodipiinin ja nifedipiinin GITS:n vaikutuksia yöverenpaineen alentamiseen (klo 22–4) potilailla, joiden yöllinen verenpaineen lasku on vähentynyt.

5. Tutkimussuunnitelma: Tämä tutkimus on suunniteltu satunnaistetuksi, aktiivisesti kontrolloiduksi, monikeskusiseksi rinnakkaisryhmätutkimukseksi (vaihe Ⅳ), jossa on kaksi samankokoista hoitoryhmää: amlodipiini ja nifedipiini GITS.

6. Tutkimuspopulaatio: Kiinassa 20:ssä tutkimussuuntautuneessa yliopistosairaalassa ja ennalta määrätyllä aikavälillä 500 potilaan sisällyttämistä tähän tutkimukseen harkitaan mukaanotto/poissulkemiskriteerien mukaisesti.

7. Satunnaistaminen ja hoito: Keskusta koskevan kerrostuksen jälkeen 500 kelvollista potilasta satunnaistetaan kahteen ryhmään. 250 saa amlodipiinia 5 mg päivässä ja 250 nifedipiiniä GITS 30 mg päivässä.

Neljän viikon seurantajakson jälkeen lääkkeen vuorokausiannos voi nousta 10 mg:aan amlodipiinia ja 60 mg:aan nifedipiiniä GITS, jos lääkärin vastaanotolla mitattua verenpainetta ei saada hallintaan alle 140/90 mmHg. Jos pakottavia indikaatioita ei ollut, muita verenpainelääkkeitä ei sallita 2 kuukauden tutkimuksen aikana. Kaikki verenpainelääkkeet tulee ottaa ennen aamiaista kello 6-8 aamulla.

8. Seuranta: Kaikkien potilaiden tulee antaa kirjallinen tietoinen suostumus osallistuessaan tähän tutkimukseen. 24 tunnin ambulatorisen verenpaineen seurannan lisäksi potilaiden tulee käydä läpi kyselylomake ja kliiniset mittaukset, mukaan lukien klinikan verenpaine. Potilaita tulee seurata normaalina työaikana aamulla tai iltapäivällä. Päivän tarkka seuranta-aika tulee kirjata. Jokaisella seurantakäynnillä vastaavan lääkärin tulee mitata potilaan verenpaine ja pulssi sekä kerätä tietoa lääkkeiden käytöstä, vakavista haittatapahtumista, haittatapahtumista ja sydän- ja verisuonikomplikaatioista. Seurannan 4 ja 8 viikon kohdalla suoritetaan 24 tunnin ja 48 tunnin ambulatorinen verenpaineen seuranta. Kun 48 tunnin ambulatorinen verenpaineen seuranta suoritetaan 8 viikon seurannan jälkeen, potilaan ei tule ottaa verenpainelääkitystä toisena seurantapäivänä.

Vain validoituja verenpainemittareita (SpaceLabs 90207 ja 90217) käytetään. Ennen jokaista ambulatorista verenpainemittausta asetetaan verenpainemittarit standardisoidulla tavalla. Oikean kokoinen mansetti tulee kiinnittää potilaan vasempaan käsivarteen. Ennen ambulatorisen verenpainemittauksen aloittamista verenpaine mitataan kahdesti elohopeaverenpainemittarilla. Välittömästi näiden kahden mittauksen jälkeen verenpaine mitataan kahdesti manuaalisesti monitorilla. Sitten verenpaine mitataan automaattisesti verenpainemittarin ennalta määritettyjen aikavälein (20 minuutin välein klo 8-22 ja 30 minuutin välein klo 22-8). Ambulatorisen verenpainemittauksen lopussa tiedot siirretään tietokoneohjelmaan. Samankokoista mansettia ja samaa käsivartta tulee käyttää kaikissa potilaan kolmessa ambulatorisessa mittauksessa. Tarkkailupäivänä potilaan tulee kirjata ylös nukkumaanmeno- ja ylösnousemisaika, lääkkeiden käyttö ja fyysinen aktiivisuus.

9. Mahdolliset vaikeudet: Tutkimuksen aikana ambulatorinen verenpaineen seuranta saattaa epäonnistua, koska koko päivän aikana on alle 20, päiväsaikaan alle 10 tai yöllä alle 5 mittausta. Nämä epäonnistuneet mittaukset on toistettava.

10. Näytteen koon estimointi ja tilastollinen analyysi: On ennustettu, että aamuverenpaineen standardipoikkeama tutkimusryhmään kuuluvilla hypertensiivisillä potilailla on 12 mm Hg, ja amlodipiini alentaa aamuverenpainetta verrattuna nifedipiinin GITS:ään 4 kuukauden seurannan jälkeen. 4 mm Hg. Jos α = 0,05 ja teho = 90 %, tutkimuksessa vaaditaan 190 verenpainepotilaan otoskokoa kohden aamuverenpaineen ennustetun eron havaitsemiseksi (4.00-8.00). Kun otetaan huomioon 5 % keskeyttäneistä ja 20 % lisähoitoa saavista potilaista, kunkin ryhmän otoskoko on 250. Koko kokeeseen vaadittava koehenkilömäärä on siis 500.

Kokeessa verrataan pääasiassa amlodipiinia nifedipiinin GITS-ryhmään aamuverenpaineen (4.00–8.00, noin 8 verenpainelukemaa) ja yöverenpaineen (22.00–4.00) muutoksissa 4. ja 8. viikon lähtötilanteesta. Käytetään opiskelijan t-testiä ja lasketaan kahden ryhmän välisten erojen 95 %:n luottamusväli. Lisäksi suoritetaan myös mukautettu analyysi (ANOVA) ottaen huomioon tärkeimmät lähtötilanteen ominaisuudet.

11. Aikajana: Tutkimus alkaa lokakuussa 2009, ja 500 soveltuvaa potilasta satunnaistetaan ja niitä seurataan 2 kuukauden ajan. Tietokannan rakentaminen ja tilastollinen analysointi kestää 3 kuukautta. Oikeudenkäynti julkaistaan ​​kansainvälisissä kongresseissa sekä englannin- ja kiinankielisessä kirjallisuudessa vuonna 2013.

12. Organisaatio: Päätutkija on professori Jiguang Wang epidemiologisten tutkimusten ja kliinisten tutkimusten keskuksesta, Ruijin Hospital, Shanghai, Kiina. Oikeudenkäynnin koordinaattorina toimii professori Yan Li samasta keskuksesta. Tutkimushenkilöiden rekrytointiin osallistuu 20 tutkimussuuntautunutta sairaalaa. Jokaiseen osallistuvaan sairaalaan tulee rekrytoida vähintään 20 tutkittavaa.