Studie av amlodipin forhindrer blodtrykksstigning om morgenen (ARMORS)

1. Studienavn: Amlodipin forhindrer blodtrykksstigning om morgenen (ARMORS)
2. Studiemedisiner: amlodipin (Norvasc®) og nifedipin GITS (Adalat®)
3. Begrunnelse:

Tidligere metaanalyser av randomiserte kontrollerte studier har vist at den langtidsvirkende dihydropyridin-kalsiumkanalblokkeren amlodipin (Norvasc®), sammenlignet med andre antihypertensiva, gir mer beskyttelse mot hjerneslag. Fordelen med amlodipin mot hjerneslag er omtrent 10 % større enn diuretika/β-blokkere, og 20 % større enn angiotensin-konverterende enzymhemmere og angiotensinreseptorblokkere. Av alle dihydropyridinkalsiumkanalblokkere er det kun amlodipin som gir beskyttelse mot hjerteinfarkt tilsvarende angiotensin-konverterende enzymhemmere, diuretika og β-blokkere, og mer enn angiotensinreseptorblokkere. Fordelen med amlodipin i forebygging av hjerneslag kan tilskrives 24-timers blodtrykkskontroll.

24-timers ambulant blodtrykk er mer prediktivt for kardiovaskulære hendelser enn klinikktrykk målt på legekontoret. Jo jevnere 24-timers ambulatorisk blodtrykkskontroll, desto lavere er risikoen for målorganskade. Både systolisk og diastolisk blodtrykk viser en døgnrytme med nattlig blodtrykksfall og blodtrykksstigning om morgenen. Forekomsten av kardiovaskulære komplikasjoner av hypertensjon, som hjerteinfarkt og hjerneslag, er høyere i de tidlige morgentimene enn resten av dagen. Flere tidligere studier har vist at en overdreven blodtrykksstigning om morgenen er assosiert med forekomsten av stoke og med kardiovaskulær strukturell ombygging. Dessuten er ikke-dypning av blodtrykket om natten (ikke-dypper, nattblodtrykkfall mindre enn 10%) utbredt og er assosiert med en høyere risiko for kardiovaskulær hendelse. I en nylig studie av kontrollerte hypertensive pasienter var forekomsten av ikke-dypning av blodtrykket om natten 62 %. I vår JingNing-populasjonsstudie fant vi at kinesere hadde et høyere diastolisk blodtrykk om natten enn hvite populasjoner, og prevalensen av isolert nattlig hypertensjon var 10,9 %. Pasienter med isolert nattlig hypertensjon sammenlignet med normotensive personer hadde økt arteriell stivhet. Et foretrukket antihypertensiv medikament bør derfor ikke bare redusere 24-timers gjennomsnittlig blodtrykksnivå, men bør også effektivt kontrollere blodtrykksstigningen om morgenen og redusere blodtrykket om natten.

For tiden er det to mekanismer for langtidsvirkende antihypertensiva. Den ene er at selve forbindelsen har lang halveringstid og viser derfor en langtidseffekt. En annen er at effekten av et korttidsvirkende medikament forlenges ved å bruke en langsom frigjøring eller en kontrollert frigjøring (som GITS) teknikk. Den siste mekanismen kan imidlertid variere mellom individer på grunn av forskjellen i gastrointestinal funksjon. Derfor bør en langtidsvirkende forbindelse være mer pålitelig når det gjelder å opprettholde langtidseffekten enn midler med langsom frigjøring eller kontrollert frigjøring. I klassen av dihydropyridin kalsiumkanalblokkere er amlodipin en langtidsvirkende forbindelse på grunn av en lang halveringstid (opptil 50 timer), og nifedipin GITS bruker en kontrollert frigjøringsteknikk. Flere nyere studier sammenlignet 24-timers blodtrykkssenkende effekt av disse to legemidlene, men ga inkonsistente resultater. Minst en studie antydet at amlodipin kan forhindre stigning i blodtrykket om morgenen mer effektivt enn nifedipin GITS. Imidlertid viste andre studier lignende effekt på blodtrykkskontroll om morgenen av disse 2 legemidlene. Inkonsekvensen kan tilskrives et tilfeldig funn på grunn av den lille prøvestørrelsen (mindre enn 100). Derfor kreves det en randomisert kontrollert studie med større prøvestørrelse for å sammenligne disse 2 dihydropyridinene i blodtrykkskontrollen over 24 timer generelt og i tidlige morgentimer og spesielt om natten.

4. Mål: Hovedmålet med denne studien er å teste hypotesen om at amlodipin sammenlignet med nifedipin GITS har en sterkere effekt for å forhindre blodtrykksstigning om morgenen (kl. 04.00 til 8.00) hos mild til moderat hypertensive pasienter.

Det sekundære målet med studien er å sammenligne effekten av amlodipin og nifedipin GITS for å redusere nattlig blodtrykk (kl. 22.00 til 04.00) hos pasienter med redusert nattlig blodtrykksfall.

5. Studiedesign: Denne studien er designet som en randomisert, aktivt kontrollert, multisenter parallell gruppestudie (fase Ⅳ) med to like store behandlingsgrupper: amlodipin og nifedipin GITS.

6. Studiepopulasjon: I 20 forskningsorienterte universitetssykehus i Kina og i en forhåndsdefinert tidsramme vil 500 pasienter bli vurdert for inkludering i denne studien i henhold til inklusjons-/eksklusjonskriteriene.

7. Randomisering og behandling: Etter stratifisering for senter vil 500 kvalifiserte pasienter bli randomisert i 2 grupper. 250 vil få amlodipin 5 mg per dag, og 250 vil få nifedipin GITS 30 mg per dag.

Ved 4 ukers oppfølging kan legemiddeldosen per dag øke til 10 mg amlodipin og 60 mg nifedipin GITS, dersom blodtrykket målt på legekontoret ikke kan kontrolleres til et nivå under 140/90 mm Hg. Hvis det ikke var noen overbevisende indikasjon, er ingen andre antihypertensiva tillatt i løpet av den 2-måneders prøven. Alle antihypertensive medisiner bør tas før frokost fra 6-8 klokke om morgenen.

8. Oppfølging: Alle pasienter bør gi skriftlig informert samtykke ved inngåelse i denne studien. I tillegg til 24-timers ambulant blodtrykksovervåking, bør pasienter også gjennomgå en spørreskjemaundersøkelse og kliniske målinger inkludert klinikkblodtrykk. Pasienter bør følges opp i vanlig arbeidstid om morgenen eller ettermiddagen. Det nøyaktige oppfølgingstidspunktet på dagen bør registreres. Ved hvert oppfølgingsbesøk bør ansvarlig lege måle en pasients blodtrykk og puls, og samle inn informasjon om bruk av medikamenter, alvorlige bivirkninger, uønskede hendelser og kardiovaskulære komplikasjoner. Ved 4 og 8 ukers oppfølging vil det bli utført henholdsvis 24-timers og 48-timers ambulant blodtrykksmåling. Når 48-timers ambulatorisk blodtrykksmåling utføres etter 8 ukers oppfølging, skal pasienten ikke ta noen antihypertensiv medisin på den andre overvåkingsdagen.

Kun validerte blodtrykksmålere (SpaceLabs 90207 og 90217) vil bli brukt. Før hver ambulerende blodtrykksmåling vil det bli satt opp blodtrykksmålere på en standardisert måte. En mansjett av riktig størrelse skal festes til venstre arm til pasienten. Før oppstart av ambulatorisk blodtrykksmåling vil blodtrykket bli målt to ganger med kvikksølvsfygmomanometer. Umiddelbart etter disse 2 målingene vil blodtrykket bli målt to ganger manuelt med monitoren. Deretter vil blodtrykket bli målt automatisk i henhold til forhåndsdefinerte tidsintervaller til blodtrykksmåleren (hvert 20. minutt fra kl. 08.00 til 22.00 og hvert 30. minutt fra kl. 22.00 til 8.00). På slutten av ambulant blodtrykksmåling vil data overføres til et dataprogram. Samme størrelse mansjett og samme arm bør brukes for alle 3 ambulatoriske målingene for en pasient. På overvåkingsdagen skal pasienten registrere tiden for å legge seg og stå opp, bruk av medisiner og fysisk aktivitet.

9. Potensielle vanskeligheter: Under studien kan ambulatorisk blodtrykksmåling mislykkes på grunn av mindre enn 20 målinger i løpet av hele dagen, mindre enn 10 målinger på dagtid eller mindre enn 5 målinger om natten. Disse mislykkede målingene må gjentas.

10. Beregning av prøvestørrelse og statistisk analyse: Det er anslått at standardavviket for morgenblodtrykket hos de innmeldte hypertensive pasientene er 12 mm Hg, og amlodipin, sammenlignet med nifedipin GITS, reduserer morgenblodtrykket ved 4 måneders oppfølging med 4 mm Hg. Hvis α=0,05 og kraft=90 %, vil studien kreve en prøvestørrelse på 190 hypertensive pasienter per gruppe for å oppdage den anslåtte forskjellen i blodtrykket om morgenen (kl. 04.00-08.00). Etter å ha stått for 5 % av frafallsraten og 20 % pasienter på tilleggsbehandling, er prøvestørrelsen for hver gruppe 250. Dermed er antallet nødvendige emner for hele prøveperioden 500.

Forsøket vil hovedsakelig sammenligne amlodipin med nifedipin GITS-gruppen i endringene i morgenblodtrykk (4 am-8 am, ca. 8 blodtrykksavlesninger) og nattblodtrykk (10 pm-4 am) ved 4 og 8 uker fra baseline. Student t-testen vil bli brukt og 95 % konfidensintervall av forskjellene mellom de 2 gruppene vil bli beregnet. I tillegg vil det også bli utført en justert analyse (ANOVA) mens det tas hensyn til hovedkarakteristika ved baseline.

11. Tidslinje: Forsøket vil starte fra oktober 2009, 500 kvalifiserte pasienter vil bli randomisert og fulgt opp i 2 måneder. Databasebygging og statistisk analyse vil ta 3 måneder. Rettssaken vil bli publisert på internasjonale kongresser og i engelsk og kinesisk litteratur i 2013.

12. Organisering: Hovedetterforsker vil være professor Jiguang Wang fra Senter for epidemiologiske studier og kliniske studier, Ruijin sykehus, Shanghai, Kina. Professor Yan Li fra samme senter vil være koordinator for forsøket. 20 forskningsrettede sykehus skal delta i rekrutteringen av studiefagene. Minst 20 forsøkspersoner bør rekrutteres ved hvert av de deltakende sykehusene.