Lentiviral (LV) genterapi for adenosindeaminase (ADA) mangel
Fase I/II, historisk kontrolleret, åbent, ikke-randomiseret, enkeltcenterforsøg for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af EF1αS-ADA Lentiviral vektormedieret genmodifikation af autologe CD34+ celler fra ADA-mangelfulde individer
Dette er et historisk kontrolleret, ikke-randomiseret fase I/II klinisk forsøg til vurdering af sikkerheden og effektiviteten af autolog transplantation af CD34+ hæmatopoietiske stam-/progenitorceller (HSPC'er), opnået fra spædbørn påvirket af ADA-SCID efter transduktion af HSPC'erne med en lentiviral vektor (LV), der bærer det humane ADA-komplementære DNA (cDNA) under kontrol af forlængelsesfaktor 1-alfa-forkortede (EFS)-promotoren. Forsøgspersoner behandlet i forsøget modtager infusion af autologe, transducerede celler efter marvcytoreduktion med busulfan. Resultaterne sammenlignes med dem, der blev observeret i en historisk kontrolgruppe af patienter, som modtog en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).
Dette fase I/II kliniske forsøg vil blive udført på Great Ormond Street Hospital (GOSH), London, Storbritannien.
Studieoversigt
Status
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
London, Det Forenede Kongerige, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Genterapi (på prøve)
Inklusionskriterier:
- Diagnose af ADA-SCID bekræftet ved DNA-sekventering eller ved bekræftet fravær af
- Patienter, der mangler en fuldt humant leukocytantigen (HLA)-matchet familiedonor
- Patienter (mandlige eller kvindelige) 10 % naive T-celler (CD4+45RA+27+ celler)
- Forældre/værge underskrev informeret samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Cytogenetiske abnormiteter på perifert blod
- Bevis på aktiv malign sygdom
- Kendt følsomhed over for busulfan
- Hvis relevant, bekræftet graviditet (skal testes hos patienter over 12 år)
Genterapi (CUP)
En gruppe patienter blev behandlet under CUP (GOSH speciallicens) enten fordi undersøgelsen endnu ikke var åben, og patienter havde brug for akut behandling, eller fordi de var uden for inklusions-/eksklusionskriterierne eller fik Investigational Medicinal Product (IMP) fulgt en anden proces (dvs. modtaget i to infusioner). Patienterne fulgte de samme protokoltrin og studiebesøg.
Historisk kontrolgruppe
Inklusionskriterier:
- Diagnose af ADA-SCID bekræftet ved DNA-sekventering ELLER ved bekræftet fravær af
- Patienter (mand eller kvinde) mellem 0-18 år på behandlingstidspunktet
- Patient behandlet med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation siden 2000
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Genterapi
Infusion af autologe EFS-ADA LV CD34+ celler
|
Busulfan bruges til ikke-myeloablativ konditionering
Autologe EFS-ADA LV CD34+-celler (OTL-101*) infunderes intravenøst
Andre navne:
Peg-Ada enzymerstatningsterapi afbrydes på dag +3- (-3/+15 dage) efter vellykket engraftment
|
|
Andet: Historisk kontrolgruppe
Historiske data fra ADA-SCID-patienter, der blev behandlet med hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)
|
Historiske data fra en database over ADA-SCID-patienter behandlet med allogen HSCT fra GOSH vil blive indsamlet som sammenligningsgruppe.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet overlevelse (OS) af forsøgspersoner behandlet med undersøgelsesmedicin (IMP) (1 år)
Tidsramme: 12 måneder
|
Samlet overlevelse er defineret som procentdelen af forsøgspersoner i live 12 måneder efter behandling med OTL-101* eller HSCT
|
12 måneder
|
|
Hændelsesfri overlevelse (EvFS) af forsøgspersoner behandlet med undersøgelsesmedicinsk produkt (IMP) (1 år)
Tidsramme: 12 måneder
|
Hændelsesfri overlevelse er defineret som procentdelen af forsøgspersoner i live uden nogen "begivenhed", en "begivenhed" er genoptagelsen af PEG-ADA ERT eller behovet for en redningsallogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller død.
|
12 måneder
|
|
Vektorkopinummer (VCN) i granulocytfraktion (neutrofiler)
Tidsramme: 36 måneder
|
Engraftment af transducerede celler blev vurderet under anvendelse af vektorgenmærkning i granulocytter (neutrofiler)
|
36 måneder
|
|
VCN i perifere blodmononukleære celler (PBMC'er)
Tidsramme: 36 måneder
|
Engraftment af transducerede celler blev vurderet under anvendelse af vektorgenmarkering i PBMC'er
|
36 måneder
|
|
VCN i CD3+ T-celler
Tidsramme: 36 måneder
|
Indpodning af transducerede celler blev vurderet under anvendelse af vektorgenmærkning
|
36 måneder
|
|
VCN i CD19+ B-celler
Tidsramme: 36 måneder
|
Indpodning af transducerede celler blev vurderet under anvendelse af vektorgenmærkning i CD19+ B-celler
|
36 måneder
|
|
Ændring fra baseline i CD3+ T-celleantal (1 år)
Tidsramme: 12 måneder
|
Immunrekonstitution blev vurderet ved ændring i CD3+ T-celletal over tid.
|
12 måneder
|
|
Ændring fra baseline i CD3+ T-celleantal (3 år)
Tidsramme: 36 måneder
|
Immunrekonstitution blev vurderet ved ændring i CD3+ T-celletal over tid.
|
36 måneder
|
|
ADA-aktivitet i erytrocytter
Tidsramme: 36 måneder
|
ADA-enzymaktivitet blev vurderet som et mål for vellykket indpodning af genetisk modificerede hæmatopoietiske stamprogenitorceller (HSPC'er), da det markerer vedvarende genekspression fra det normale ADA-transgen.
|
36 måneder
|
|
Reduktion af deoxyadenosintriphosphat (dATP) i erytrocytter
Tidsramme: 36 måneder
|
Nedsatte dATP-niveauer falder sammen med øget ADA-enzymaktivitet, afgiftning blev brugt som en markør for korrektion af det defekte ADA-gen.
Tærsklen for afgiftning var
|
36 måneder
|
|
Hyppighed af vektorintegration i kendte protoonkogener (3 år)
Tidsramme: 36 måneder
|
Vector Integration Site Analysis (VISA) tillod bestemmelse af fordelingen af vektorintegrationssteder i hvert individs genom, såvel som den relative klonale overflod. VISA skulle betragtes som unormalt for et forsøgsperson, hvis det i 2 eller flere tilfælde i løbet af opfølgningen blev fundet, at et enkelt integrationssted repræsenterede >30 % af det samlede integrationssted, der blev opdaget. Der var ingen tilfælde af klonal proliferation i løbet af den 36 måneder lange opfølgning for forsøgspersoner og CUP-personer; derfor blev der ikke genereret en detaljeret analyse af hyppigheden af klonal ekspansion forbundet med vektorintegration nær proto-onkogener. |
36 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
OS for forsøgspersoner behandlet med IMP med patienter behandlet med allogen HSCT (3 år)
Tidsramme: 36 måneder
|
Samlet overlevelse (OS) er defineret som procentdelen af forsøgspersoner i live 36 måneder efter behandling med OTL-101* eller HSCT
|
36 måneder
|
|
EvFS for forsøgspersoner behandlet med IMP med patienter behandlet med allogen HSCT (3 år)
Tidsramme: 36 måneder
|
Hændelsesfri overlevelse er defineret som procentdelen af forsøgspersoner i live uden nogen "begivenhed", en "begivenhed" er genoptagelsen af PEG-ADA ERT eller behovet for en redningsallogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller død.
|
36 måneder
|
|
Infektionsrate
Tidsramme: 36 måneder
|
Infektionerne af interesse i denne undersøgelse var alvorlige infektioner eller opportunistiske infektionsepisoder, defineret som infektioner, der kræver hospitalsindlæggelse eller forlænget hospitalsindlæggelse og/eller dokumenterede infektioner af opportunistiske patogener.
|
36 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Claire Booth, Dr, Great Ormond Street Hospital NHS Foundation Trust
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Metaboliske sygdomme
- Immunologiske mangelsyndromer
- Sygdomme i immunsystemet
- Spædbarn, Nyfødt, Sygdomme
- Genetiske sygdomme, medfødte
- DNA-reparation-mangellidelser
- Primære immundefektsygdomme
- Alvorlig kombineret immundefekt
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Busulfan
Andre undersøgelses-id-numre
- 10-MI-29
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .