Terapia Gênica Lentiviral (LV) para Deficiência de Adenosina Desaminase (ADA)
Fase I/II, histórico controlado, ensaio aberto, não randomizado, de centro único para avaliar a segurança e a eficácia da modificação gênica mediada por vetor lentiviral EF1αS-ADA de células CD34+ autólogas de indivíduos com deficiência de ADA
Este é um ensaio clínico não randomizado de Fase I/II historicamente controlado para avaliar a segurança e a eficácia do transplante autólogo de células-tronco/progenitoras hematopoiéticas CD34+ (HSPCs), obtidas de bebês afetados por ADA-SCID, após a transdução dos HSPCs com um vetor lentiviral (LV) transportando o DNA complementar de ADA humano (cDNA) sob o controle do promotor do fator de alongamento 1 alfa encurtado (EFS). Os indivíduos tratados no estudo recebem a infusão de células autólogas transduzidas após a citorredução da medula com bussulfano. Os resultados são comparados aos observados em um grupo de controle histórico de pacientes que receberam um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT).
Este ensaio clínico de Fase I/II será realizado no Great Ormond Street Hospital (GOSH), Londres, Reino Unido.
Visão geral do estudo
Status
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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London, Reino Unido, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Terapia gênica (em teste)
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de ADA-SCID confirmado por sequenciamento de DNA ou por ausência confirmada de
- Pacientes que não possuem um doador familiar totalmente compatível com o antígeno leucocitário humano (HLA)
- Pacientes (homens ou mulheres) 10% de células T virgens (células CD4+45RA+27+)
- Consentimento informado assinado pelos pais/responsável
Critério de exclusão:
- Anomalias citogenéticas no sangue periférico
- Evidência de doença maligna ativa
- Sensibilidade conhecida ao busulfan
- Se aplicável, gravidez confirmada (a testar em doentes com mais de 12 anos)
Terapia Gênica (CUP)
Um grupo de pacientes foi tratado sob CUP (licença especial GOSH) ou porque o estudo ainda não estava aberto e os pacientes precisavam de tratamento urgente, ou porque estavam fora dos critérios de inclusão/exclusão ou receberam o Medicamento Investigacional (PIM) seguindo um processo diferente (isto é, recebido em duas infusões). Os pacientes seguiram as mesmas etapas do protocolo e visitas do estudo.
Grupo de controle histórico
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de ADA-SCID confirmado por sequenciamento de DNA OU por ausência confirmada de
- Pacientes (masculino ou feminino) entre 0-18 anos no momento do tratamento
- Paciente tratado com transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas desde 2000
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Terapia de genes
Infusão de células autólogas EFS-ADA LV CD34+
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Busulfan é usado para condicionamento não mieloablativo
Células autólogas EFS-ADA LV CD34+ (OTL-101*) são infundidas por via intravenosa
Outros nomes:
A terapia de reposição enzimática Peg-Ada é descontinuada no Dia +3- (-3/+15 dias) após o enxerto bem-sucedido
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Outro: Grupo de controle histórico
Dados históricos de pacientes ADA-SCID que foram tratados com transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)
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Dados históricos de um banco de dados de pacientes ADA-SCID tratados com HSCT alogênico de GOSH serão coletados como grupo de comparação.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral (OS) de indivíduos tratados com medicamento experimental (PIM) (1 ano)
Prazo: 12 meses
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A sobrevida global é definida como a porcentagem de indivíduos vivos 12 meses após o tratamento com OTL-101* ou HSCT
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12 meses
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Sobrevivência livre de eventos (EvFS) de indivíduos tratados com medicamento experimental (PIM) (1 ano)
Prazo: 12 meses
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A sobrevida livre de eventos é definida como a porcentagem de indivíduos vivos sem "evento", sendo um "evento" a retomada de PEG-ADA ERT ou a necessidade de um transplante alogênico de resgate de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) ou morte.
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12 meses
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Número de Cópia do Vetor (VCN) na Fração de Granulócitos (Neutrófilos)
Prazo: 36 meses
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O enxerto de células transduzidas foi avaliado usando marcação de gene vetorial em granulócitos (neutrófilos)
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36 meses
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VCN em Células Mononucleares de Sangue Periférico (PBMCs)
Prazo: 36 meses
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O enxerto de células transduzidas foi avaliado usando marcação de gene vetorial em PBMCs
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36 meses
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VCN em células T CD3+
Prazo: 36 meses
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O enxerto de células transduzidas foi avaliado usando marcação de gene vetorial
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36 meses
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VCN em Células B CD19+
Prazo: 36 meses
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O enxerto de células transduzidas foi avaliado usando marcação de gene vetorial em células B CD19+
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36 meses
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Alteração da linha de base nas contagens de células T CD3+ (1 ano)
Prazo: 12 meses
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A reconstituição imune foi avaliada pela alteração nas contagens de células T CD3+ ao longo do tempo.
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12 meses
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Alteração da linha de base nas contagens de células T CD3+ (3 anos)
Prazo: 36 meses
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A reconstituição imune foi avaliada pela alteração nas contagens de células T CD3+ ao longo do tempo.
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36 meses
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Atividade de ADA em Eritrócitos
Prazo: 36 meses
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A atividade da enzima ADA foi avaliada como uma medida do enxerto bem-sucedido de células progenitoras-tronco hematopoiéticas geneticamente modificadas (HSPCs), pois marca a expressão gênica sustentada do transgene ADA normal.
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36 meses
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Redução da Desoxiadenosina Trifosfato (dATP) nos Eritrócitos
Prazo: 36 meses
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A diminuição dos níveis de dATP coincide com o aumento da atividade da enzima ADA, a desintoxicação foi usada como um marcador de correção do gene ADA defeituoso.
O limiar para a desintoxicação foi
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36 meses
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Frequência da integração do vetor em protooncogenes conhecidos (3 anos)
Prazo: 36 meses
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A análise de sítios de integração de vetores (VISA) permitiu a determinação da distribuição dos sítios de integração de vetores no genoma de cada sujeito, bem como a abundância clonal relativa. O VISA era considerado anormal para um indivíduo se, em 2 ou mais instâncias durante o acompanhamento, um único local de integração representasse > 30% do total de locais de integração detectados. Não houve casos de proliferação clonal durante o acompanhamento de 36 meses para os sujeitos do estudo e CUP; portanto, não foi gerada uma análise detalhada da frequência da expansão clonal associada à integração do vetor próximo aos proto-oncogenes. |
36 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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OS de indivíduos tratados com IMP com aqueles de pacientes tratados com HSCT alogênico (3 anos)
Prazo: 36 meses
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A sobrevida global (OS) é definida como a porcentagem de indivíduos vivos em 36 meses após o tratamento com OTL-101* ou HSCT
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36 meses
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EvFS de indivíduos tratados com IMP com aqueles de pacientes tratados com HSCT alogênico (3 anos)
Prazo: 36 meses
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A sobrevida livre de eventos é definida como a porcentagem de indivíduos vivos sem "evento", sendo um "evento" a retomada de PEG-ADA ERT ou a necessidade de um transplante alogênico de resgate de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) ou morte.
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36 meses
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Taxa de Infecção
Prazo: 36 meses
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As infecções de interesse neste estudo foram infecções graves ou episódios infecciosos oportunistas, definidas como infecções que requerem hospitalização ou hospitalização prolongada e/ou infecções documentadas por patógenos oportunistas.
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36 meses
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Claire Booth, Dr, Great Ormond Street Hospital NHS Foundation Trust
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Metabólicas
- Síndromes de Deficiência Imunológica
- Doenças do sistema imunológico
- Lactente, Recém Nascido, Doenças
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Distúrbios de Deficiência de Reparo do DNA
- Doenças de Imunodeficiência Primária
- Imunodeficiência Combinada Grave
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Busulfan
Outros números de identificação do estudo
- 10-MI-29
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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