Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Lentiviral (LV) genterapi for adenosindeaminase (ADA) mangel

20. august 2021 oppdatert av: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Fase I/II, historisk kontrollert, åpen etikett, ikke-randomisert, enkeltsenterforsøk for å vurdere sikkerheten og effekten av EF1αS-ADA Lentiviral vektormediert genmodifisering av autologe CD34+-celler fra individer med ADA-mangel

Dette er en historisk kontrollert, ikke-randomisert fase I/II klinisk studie for å vurdere sikkerheten og effekten av autolog transplantasjon av CD34+ hematopoietiske stam-/forfedreceller (HSPC), oppnådd fra spedbarn påvirket av ADA-SCID, etter transduksjon av HSPCene med en lentiviral vektor (LV) som bærer det humane ADA-komplementære DNA (cDNA) under kontroll av forlengelsesfaktor 1 alfa-forkortet (EFS)-promoteren. Personer som ble behandlet i studien får infusjon av autologe, transduserte celler etter margcytoreduksjon med busulfan. Resultatene sammenlignes med de som ble observert i en historisk kontrollgruppe av pasienter som fikk en allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT).

Denne fase I/II kliniske studien vil bli utført ved Great Ormond Street Hospital (GOSH), London, Storbritannia.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

36

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Storbritannia
      • London, Storbritannia, WC1N 3JH
        • Great Ormond Street Hospital For Children NHS Foundation Trust

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

Ikke eldre enn 13 år (Barn)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Genterapi (på prøve)

Inklusjonskriterier:

  1. Diagnose av ADA-SCID bekreftet ved DNA-sekvensering eller ved bekreftet fravær av
  2. Pasienter som mangler en fullstendig human leukocyttantigen (HLA)-matchet familiedonor
  3. Pasienter (mann eller kvinne) 10 % naive T-celler (CD4+45RA+27+-celler)
  4. Foreldre/foresatte signerte informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

  1. Cytogenetiske abnormiteter på perifert blod
  2. Bevis på aktiv ondartet sykdom
  3. Kjent følsomhet for busulfan
  4. Hvis aktuelt, bekreftet graviditet (skal testes hos pasienter over 12 år)

Genterapi (CUP)

En gruppe pasienter ble behandlet under CUP (GOSH spesiallisens) enten fordi studien ennå ikke var åpen og pasienter trengte akutt behandling, eller fordi de var utenfor inklusjons-/eksklusjonskriteriene eller mottok Investigational Medicinal Product (IMP) fulgte en annen prosess (dvs. mottatt i to infusjoner). Pasientene fulgte samme protokolltrinn og studiebesøk.

Historisk kontrollgruppe

Inklusjonskriterier:

  1. Diagnose av ADA-SCID bekreftet ved DNA-sekvensering ELLER ved bekreftet fravær av
  2. Pasienter (mann eller kvinne) mellom 0-18 år ved behandlingstidspunktet
  3. Pasient behandlet med allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon siden 2000

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Genterapi
Infusjon av autologe EFS-ADA LV CD34+ celler
Legemiddel: Busulfan
Busulfan brukes til ikke-myeloablativ kondisjonering
Genetisk: Infusjon av autologe EFS-ADA LV CD34+ celler
Autologe EFS-ADA LV CD34+-celler (OTL-101*) infunderes intravenøst
Andre navn:
  • OTL-101*
Legemiddel: Peg-Ada
Peg-Ada enzymerstatningsterapi avbrytes på dag +3- (-3/+15 dager) etter vellykket engraftment
Annen: Historisk kontrollgruppe
Historiske data fra ADA-SCID-pasienter som ble behandlet med hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT)
Annen: Hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT)
Historiske data fra en database over ADA-SCID-pasienter behandlet med allogen HSCT fra GOSH vil bli samlet inn som komparatorgruppe.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Total overlevelse (OS) for forsøkspersoner behandlet med undersøkelsesmedisin (IMP) (1 år)
Tidsramme: 12 måneder
Total overlevelse er definert som prosentandelen av forsøkspersoner i live 12 måneder etter behandling med OTL-101* eller HSCT
12 måneder
Hendelsesfri overlevelse (EvFS) for forsøkspersoner behandlet med undersøkelsesmedisin (IMP) (1 år)
Tidsramme: 12 måneder
Hendelsesfri overlevelse er definert som prosentandelen av individer i live uten "hendelse", en "hendelse" er gjenopptakelse av PEG-ADA ERT eller behovet for en redningsallogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT), eller død.
12 måneder
Vektorkopinummer (VCN) i granulocyttfraksjon (nøytrofiler)
Tidsramme: 36 måneder
Engraftment av transduserte celler ble vurdert ved bruk av vektorgenmarkering i granulocytter (nøytrofiler)
36 måneder
VCN i perifere blodmononukleære celler (PBMC)
Tidsramme: 36 måneder
Engraftment av transduserte celler ble vurdert ved bruk av vektorgenmarkering i PBMCs
36 måneder
VCN i CD3+ T-celler
Tidsramme: 36 måneder
Engraftment av transduserte celler ble vurdert ved bruk av vektorgenmarkering
36 måneder
VCN i CD19+ B-celler
Tidsramme: 36 måneder
Engraftment av transduserte celler ble vurdert ved bruk av vektorgenmarkering i CD19+ B-celler
36 måneder
Endring fra baseline i CD3+ T-celletall (1 år)
Tidsramme: 12 måneder
Immunrekonstitusjon ble vurdert ved endring i CD3+ T-celletall over tid.
12 måneder
Endring fra baseline i CD3+ T-celletall (3 år)
Tidsramme: 36 måneder
Immunrekonstitusjon ble vurdert ved endring i CD3+ T-celletall over tid.
36 måneder
ADA-aktivitet i erytrocytter
Tidsramme: 36 måneder
ADA-enzymaktivitet ble vurdert som et mål på vellykket innpodning av genetisk modifiserte hematopoietiske stamprogenitorceller (HSPC), da det markerer vedvarende genuttrykk fra det normale ADA-transgenet.
36 måneder
Reduksjon i deoksyadenosintrifosfat (dATP) i erytrocytter
Tidsramme: 36 måneder
Reduserte dATP-nivåer faller sammen med økt ADA-enzymaktivitet, avgiftning ble brukt som en markør for korreksjon av det defekte ADA-genet. Terskelen for avgiftning var
36 måneder
Frekvens av vektorintegrasjon i kjente protoonkogener (3 år)
Tidsramme: 36 måneder

Vector Integration Site Analysis (VISA) tillot bestemmelse av fordelingen av vektorintegrasjonssteder i hvert individs genom, så vel som den relative klonale overfloden. VISA skulle betraktes som unormalt for et forsøksperson hvis det i 2 eller flere tilfeller i løpet av oppfølgingen ble funnet at et enkelt integrasjonssted representerte >30 % av det totale integrasjonsstedet som ble oppdaget.

Det var ingen tilfeller av klonal spredning i løpet av den 36-måneders oppfølgingen for pasienter under studie og CUP; derfor ble det ikke generert en detaljert analyse av frekvensen av klonal ekspansjon assosiert med vektorintegrasjon nær proto-onkogener.
36 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
OS for pasienter behandlet med IMP med pasienter behandlet med allogen HSCT (3 år)
Tidsramme: 36 måneder
Total overlevelse (OS) er definert som prosentandelen av forsøkspersoner i live 36 måneder etter behandling med OTL-101* eller HSCT
36 måneder
EvFS av pasienter behandlet med IMP med pasienter behandlet med allogen HSCT (3 år)
Tidsramme: 36 måneder
Hendelsesfri overlevelse er definert som prosentandelen av individer i live uten "hendelse", en "hendelse" er gjenopptakelse av PEG-ADA ERT eller behovet for en redningsallogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT), eller død.
36 måneder
Infeksjonsrate
Tidsramme: 36 måneder
Infeksjonene av interesse i denne studien var alvorlige infeksjoner eller opportunistiske infeksjonsepisoder, definert som infeksjoner som krever sykehusinnleggelse eller forlenget sykehusinnleggelse og/eller dokumenterte infeksjoner av opportunistiske patogener.
36 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Samarbeidspartnere

Orchard Therapeutics

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Claire Booth, Dr, Great Ormond Street Hospital NHS Foundation Trust

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

15. november 2012

Primær fullføring (Faktiske)

23. desember 2019

Studiet fullført (Faktiske)

23. desember 2019

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

23. juni 2011

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

23. juni 2011

Først lagt ut (Anslag)

27. juni 2011

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

16. september 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

20. august 2021

Sist bekreftet

1. august 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 10-MI-29

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Adenosindeaminase-mangel

Kliniske studier på Busulfan

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in South Africa

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere