Terapia génica lentiviral (LV) para la deficiencia de adenosina desaminasa (ADA)
Ensayo de fase I/II, histórico, controlado, abierto, no aleatorizado, de un solo centro para evaluar la seguridad y la eficacia de la modificación génica mediada por el vector lentiviral EF1αS-ADA de células autólogas CD34+ de individuos con deficiencia de ADA
Este es un ensayo clínico de Fase I/II no aleatorizado, históricamente controlado para evaluar la seguridad y la eficacia del trasplante autólogo de células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSPC) CD34+, obtenidas de bebés afectados por ADA-SCID, luego de la transducción de las HSPC con un vector lentiviral (LV) que lleva el ADN complementario de ADA humano (cDNA) bajo el control del promotor del factor de elongación 1 alfa acortado (EFS). Los sujetos tratados en el ensayo reciben la infusión de células transducidas autólogas después de la citorreducción de la médula con busulfán. Los resultados se comparan con los observados en un grupo de control histórico de pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH).
Este ensayo clínico de Fase I/II se realizará en el Great Ormond Street Hospital (GOSH), Londres, Reino Unido.
Descripción general del estudio
Estado
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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London, Reino Unido, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Terapia génica (en prueba)
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de ADA-SCID confirmado por secuenciación de ADN o por ausencia confirmada de
- Pacientes que carecen de un donante familiar totalmente compatible con el antígeno leucocitario humano (HLA)
- Pacientes (hombres o mujeres) 10 % de células T vírgenes (células CD4+45RA+27+)
- Consentimiento informado firmado por el padre/tutor
Criterio de exclusión:
- Anomalías citogenéticas en sangre periférica
- Evidencia de enfermedad maligna activa
- Sensibilidad conocida al busulfán
- Si corresponde, embarazo confirmado (a ser probado en pacientes mayores de 12 años)
Terapia Génica (CUP)
Un grupo de pacientes fueron tratados bajo CUP (licencia especial GOSH) ya sea porque el estudio aún no estaba abierto y los pacientes necesitaban tratamiento urgente, o porque estaban fuera de los criterios de inclusión/exclusión o recibieron el medicamento en investigación (IMP) siguieron un proceso diferente (es decir, recibido en dos infusiones). Los pacientes siguieron los mismos pasos del protocolo y visitas de estudio.
Grupo de control histórico
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de ADA-SCID confirmado por secuenciación de ADN O por ausencia confirmada de
- Pacientes (hombres o mujeres) entre 0 y 18 años en el momento del tratamiento
- Paciente tratado con trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos desde el año 2000
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Terapia de genes
Infusión de células autólogas EFS-ADA LV CD34+
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El busulfán se utiliza para el acondicionamiento no mieloablativo
Las células autólogas EFS-ADA LV CD34+ (OTL-101*) se infunden por vía intravenosa
Otros nombres:
La terapia de reemplazo de enzimas Peg-Ada se interrumpe el día +3- (-3/+15 días) después del injerto exitoso
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Otro: Grupo de control histórico
Datos históricos de pacientes ADA-SCID que fueron tratados con trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT)
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Los datos históricos de una base de datos de pacientes ADA-SCID tratados con HSCT alogénico de GOSH se recopilarán como grupo de comparación.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia general (OS) de sujetos tratados con el medicamento en investigación (IMP) (1 año)
Periodo de tiempo: 12 meses
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La supervivencia global se define como el porcentaje de sujetos vivos 12 meses después del tratamiento con OTL-101* o HSCT
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12 meses
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Supervivencia libre de eventos (EvFS) de sujetos tratados con el medicamento en investigación (IMP) (1 año)
Periodo de tiempo: 12 meses
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La supervivencia libre de eventos se define como el porcentaje de sujetos vivos sin "evento", siendo un "evento" la reanudación de PEG-ADA ERT o la necesidad de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) de rescate, o la muerte.
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12 meses
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Número de copia del vector (VCN) en la fracción de granulocitos (neutrófilos)
Periodo de tiempo: 36 meses
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El injerto de las células transducidas se evaluó mediante el marcado de genes vectoriales en granulocitos (neutrófilos)
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36 meses
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VCN en células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
Periodo de tiempo: 36 meses
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El injerto de las células transducidas se evaluó mediante el marcado de genes vectoriales en PBMC.
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36 meses
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VCN en células T CD3+
Periodo de tiempo: 36 meses
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El injerto de las células transducidas se evaluó mediante el marcado del gen del vector
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36 meses
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VCN en células B CD19+
Periodo de tiempo: 36 meses
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El injerto de las células transducidas se evaluó mediante el marcado de genes vectoriales en células B CD19+
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36 meses
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Cambio desde el inicio en los recuentos de células T CD3+ (1 año)
Periodo de tiempo: 12 meses
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La reconstitución inmunitaria se evaluó mediante el cambio en los recuentos de células T CD3+ a lo largo del tiempo.
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12 meses
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Cambio desde el inicio en los recuentos de células T CD3+ (3 años)
Periodo de tiempo: 36 meses
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La reconstitución inmunitaria se evaluó mediante el cambio en los recuentos de células T CD3+ a lo largo del tiempo.
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36 meses
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Actividad de ADA en eritrocitos
Periodo de tiempo: 36 meses
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La actividad de la enzima ADA se evaluó como una medida del injerto exitoso de células madre progenitoras hematopoyéticas modificadas genéticamente (HSPC), ya que marca la expresión génica sostenida del transgén ADA normal.
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36 meses
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Reducción de trifosfato de desoxiadenosina (dATP) en eritrocitos
Periodo de tiempo: 36 meses
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Los niveles reducidos de dATP coinciden con el aumento de la actividad de la enzima ADA, la desintoxicación se utilizó como marcador de corrección del gen ADA defectuoso.
El umbral para la desintoxicación era
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36 meses
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Frecuencia de integración del vector en protooncogenes conocidos (3 años)
Periodo de tiempo: 36 meses
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El análisis del sitio de integración de vectores (VISA) permitió determinar la distribución de los sitios de integración de vectores en el genoma de cada sujeto, así como la abundancia clonal relativa. VISA se consideraría anormal para un sujeto si, en 2 o más instancias durante el curso del seguimiento, se encontró que un único sitio de integración representaba >30 % del total de sitios de integración detectados. No hubo casos de proliferación clonal en el curso del seguimiento de 36 meses para los sujetos del estudio y CUP; por lo tanto, no se generó un análisis detallado de la frecuencia de la expansión clonal asociada con la integración del vector cerca de los protooncogenes. |
36 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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OS de sujetos tratados con IMP con aquellos de pacientes tratados con HSCT alogénico (3 años)
Periodo de tiempo: 36 meses
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La supervivencia global (SG) se define como el porcentaje de sujetos vivos a los 36 meses después del tratamiento con OTL-101* o HSCT
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36 meses
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EvFS de sujetos tratados con IMP con los de pacientes tratados con HSCT alogénico (3 años)
Periodo de tiempo: 36 meses
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La supervivencia libre de eventos se define como el porcentaje de sujetos vivos sin "evento", siendo un "evento" la reanudación de PEG-ADA ERT o la necesidad de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) de rescate, o la muerte.
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36 meses
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Tasa de infección
Periodo de tiempo: 36 meses
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Las infecciones de interés en este estudio fueron infecciones graves o episodios infecciosos oportunistas, definidos como infecciones que requieren hospitalización o prolongación de la hospitalización y/o infecciones documentadas por patógenos oportunistas.
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36 meses
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Claire Booth, Dr, Great Ormond Street Hospital NHS Foundation Trust
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Infantil, Recién Nacido, Enfermedades
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Trastornos por deficiencia en la reparación del ADN
- Enfermedades de inmunodeficiencia primaria
- Inmunodeficiencia Combinada Severa
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Busulfán
Otros números de identificación del estudio
- 10-MI-29
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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