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Terapia genica lentivirale (LV) per il deficit di adenosina deaminasi (ADA).

20 agosto 2021 aggiornato da: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Studio di fase I/II, controllato storicamente, in aperto, non randomizzato, monocentrico per valutare la sicurezza e l'efficacia della modifica genica mediata dal vettore lentivirale EF1αS-ADA di cellule CD34+ autologhe da individui con deficit di ADA

Si tratta di uno studio clinico di Fase I/II storicamente controllato, non randomizzato, per valutare la sicurezza e l'efficacia del trapianto autologo di cellule staminali/progenitrici ematopoietiche CD34+ (HSPC), ottenute da neonati affetti da ADA-SCID, a seguito della trasduzione delle HSPC con un vettore lentivirale (LV) che trasporta il DNA complementare ADA umano (cDNA) sotto il controllo del promotore del fattore di allungamento 1 alfa accorciato (EFS). I soggetti trattati nello studio ricevono l'infusione di cellule autologhe trasdotte dopo la citoriduzione midollare con busulfano. I risultati sono confrontati con quelli osservati in un gruppo di controllo storico di pazienti che hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

Questa sperimentazione clinica di fase I/II sarà eseguita presso il Great Ormond Street Hospital (GOSH), Londra, Regno Unito.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

36

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
      • London, Regno Unito, WC1N 3JH
        • Great Ormond Street Hospital For Children NHS Foundation Trust

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Non più vecchio di 13 anni (Bambino)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Terapia genica (in prova)

Criterio di inclusione:

  1. Diagnosi di ADA-SCID confermata dal sequenziamento del DNA o dall'assenza confermata di
  2. Pazienti privi di un donatore familiare completamente compatibile con l'antigene leucocitario umano (HLA).
  3. Pazienti (maschi o femmine) 10 % cellule T naïve (cellule CD4+45RA+27+)
  4. Il consenso informato firmato dal genitore/tutore

Criteri di esclusione:

  1. Anomalie citogenetiche sul sangue periferico
  2. Evidenza di malattia maligna attiva
  3. Sensibilità nota al busulfan
  4. Se applicabile, gravidanza confermata (da testare in pazienti di età superiore a 12 anni)

Terapia genica (CUP)

Un gruppo di pazienti è stato trattato con CUP (licenza speciale GOSH) o perché lo studio non era ancora aperto e i pazienti necessitavano di un trattamento urgente, o perché non rientravano nei criteri di inclusione/esclusione o perché hanno ricevuto un prodotto medicinale sperimentale (IMP) seguendo un processo diverso (cioè, ricevuto in due infusioni). I pazienti hanno seguito gli stessi passaggi del protocollo e visite di studio.

Gruppo di controllo storico

Criterio di inclusione:

  1. Diagnosi di ADA-SCID confermata dal sequenziamento del DNA OPPURE dall'assenza confermata di
  2. Pazienti (maschi o femmine) di età compresa tra 0 e 18 anni al momento del trattamento
  3. Paziente trattato con trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche dal 2000

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Terapia genetica
Infusione di cellule autologhe EFS-ADA LV CD34+
Droga: Busulfano
Busulfan è utilizzato per il condizionamento non mieloablativo
Genetico: Infusione di cellule autologhe EFS-ADA LV CD34+
Le cellule autologhe EFS-ADA LV CD34+ (OTL-101*) vengono infuse per via endovenosa
Altri nomi:
  • OTL-101*
Droga: Peg-Ada
La terapia enzimatica sostitutiva Peg-Ada viene interrotta al giorno +3- (-3/+15 giorni) dopo il successo dell'attecchimento
Altro: Gruppo di controllo storico
Dati storici di pazienti ADA-SCID trattati con trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT)
Altro: Trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT)
I dati storici da un database di pazienti ADA-SCID trattati con HSCT allogenico da GOSH saranno raccolti come gruppo di confronto.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza globale (OS) dei soggetti trattati con il medicinale sperimentale (IMP) (1 anno)
Lasso di tempo: 12 mesi
La sopravvivenza globale è definita come la percentuale di soggetti vivi a 12 mesi dopo il trattamento con OTL-101* o HSCT
12 mesi
Sopravvivenza libera da eventi (EvFS) dei soggetti trattati con il medicinale sperimentale (IMP) (1 anno)
Lasso di tempo: 12 mesi
La sopravvivenza libera da eventi è definita come la percentuale di soggetti vivi senza "evento", un "evento" essendo la ripresa del PEG-ADA ERT o la necessità di un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o la morte.
12 mesi
Numero di copia vettoriale (VCN) nella frazione di granulociti (neutrofili)
Lasso di tempo: 36 mesi
L'attecchimento delle cellule trasdotte è stato valutato utilizzando la marcatura del gene vettoriale nei granulociti (neutrofili)
36 mesi
VCN nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC)
Lasso di tempo: 36 mesi
L'attecchimento delle cellule trasdotte è stato valutato utilizzando la marcatura del gene vettoriale nei PBMC
36 mesi
VCN nelle cellule T CD3+
Lasso di tempo: 36 mesi
L'attecchimento delle cellule trasdotte è stato valutato utilizzando la marcatura del gene vettoriale
36 mesi
VCN nelle cellule B CD19+
Lasso di tempo: 36 mesi
L'attecchimento delle cellule trasdotte è stato valutato utilizzando la marcatura del gene vettoriale nelle cellule B CD19+
36 mesi
Variazione rispetto al basale nella conta delle cellule T CD3+ (1 anno)
Lasso di tempo: 12 mesi
La ricostituzione immunitaria è stata valutata in base al cambiamento nel tempo della conta delle cellule T CD3+.
12 mesi
Variazione rispetto al basale nella conta delle cellule T CD3+ (3 anni)
Lasso di tempo: 36 mesi
La ricostituzione immunitaria è stata valutata in base al cambiamento nel tempo della conta delle cellule T CD3+.
36 mesi
Attività ADA negli eritrociti
Lasso di tempo: 36 mesi
L'attività dell'enzima ADA è stata valutata come misura del successo dell'attecchimento di cellule progenitrici staminali ematopoietiche geneticamente modificate (HSPC), in quanto segna l'espressione genica sostenuta dal normale transgene ADA.
36 mesi
Riduzione della deossiadenosina trifosfato (dATP) negli eritrociti
Lasso di tempo: 36 mesi
La diminuzione dei livelli di dATP coincide con l'aumento dell'attività dell'enzima ADA, la disintossicazione è stata utilizzata come marker di correzione del gene ADA difettoso. La soglia per la disintossicazione era
36 mesi
Frequenza dell'integrazione del vettore nei protooncogeni noti (3 anni)
Lasso di tempo: 36 mesi

L'analisi del sito di integrazione vettoriale (VISA) ha consentito di determinare la distribuzione dei siti di integrazione vettoriale nel genoma di ciascun soggetto, nonché l'abbondanza clonale relativa. VISA doveva essere considerato anormale per un soggetto se, in 2 o più casi nel corso del follow-up, un singolo sito di integrazione risultava rappresentare >30% del totale dei siti di integrazione rilevati.

Non ci sono stati casi di proliferazione clonale nel corso del follow-up di 36 mesi per i soggetti in studio e CUP; pertanto, non è stata generata un'analisi dettagliata della frequenza dell'espansione clonale associata all'integrazione del vettore vicino ai proto-oncogeni.
36 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
OS dei soggetti trattati con IMP rispetto a quelli dei pazienti trattati con HSCT allogenico (3 anni)
Lasso di tempo: 36 mesi
La sopravvivenza globale (OS) è definita come la percentuale di soggetti vivi a 36 mesi dopo il trattamento con OTL-101* o HSCT
36 mesi
EvFS dei soggetti trattati con IMP con quelli dei pazienti trattati con HSCT allogenico (3 anni)
Lasso di tempo: 36 mesi
La sopravvivenza libera da eventi è definita come la percentuale di soggetti vivi senza "evento", un "evento" essendo la ripresa del PEG-ADA ERT o la necessità di un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o la morte.
36 mesi
Tasso di infezione
Lasso di tempo: 36 mesi
Le infezioni di interesse in questo studio erano infezioni gravi o episodi infettivi opportunistici, definiti come infezioni che richiedono l'ospedalizzazione o che prolungano l'ospedalizzazione e/o infezioni documentate da patogeni opportunisti.
36 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Collaboratori

Orchard Therapeutics

Investigatori

  • Investigatore principale: Claire Booth, Dr, Great Ormond Street Hospital NHS Foundation Trust

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

15 novembre 2012

Completamento primario (Effettivo)

23 dicembre 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

23 dicembre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

23 giugno 2011

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 giugno 2011

Primo Inserito (Stima)

27 giugno 2011

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

16 settembre 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

20 agosto 2021

Ultimo verificato

1 agosto 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 10-MI-29

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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