Lentivirová (LV) genová terapie pro deficit adenosindeaminázy (ADA).
Fáze I/II, historicky řízená, otevřená, nerandomizovaná, jednocentrická studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti EF1αS-ADA genové modifikace autologních CD34+ buněk od jedinců s deficitem ADA zprostředkované lentivirovým vektorem
Toto je historicky kontrolovaná, nerandomizovaná klinická studie fáze I/II k posouzení bezpečnosti a účinnosti autologní transplantace CD34+ hematopoetických kmenových/progenitorových buněk (HSPC), získaných od kojenců postižených ADA-SCID, po transdukci HSPC pomocí lentivirový vektor (LV) nesoucí lidskou ADA komplementární DNA (cDNA) pod kontrolou elongačního faktoru 1 alfa zkráceného (EFS) promotoru. Subjekty léčené ve studii dostávají infuzi autologních, transdukovaných buněk po cytoredukci dřeně busulfanem. Výsledky jsou porovnány s výsledky pozorovanými v historické kontrolní skupině pacientů, kteří dostali alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).
Tato klinická studie fáze I/II bude provedena v nemocnici Great Ormond Street Hospital (GOSH), Londýn, Spojené království.
Přehled studie
Postavení
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
London, Spojené království, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Genová terapie (na zkoušku)
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza ADA-SCID potvrzena sekvenováním DNA nebo potvrzenou nepřítomností
- Pacienti, kterým chybí rodinný dárce plně shodný s lidským leukocytárním antigenem (HLA).
- Pacienti (muž nebo žena) 10 % naivních T buněk (CD4+45RA+27+ buňky)
- Rodič/zákonný zástupce podepsal informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- Cytogenetické abnormality na periferní krvi
- Důkaz aktivního maligního onemocnění
- Známá citlivost na busulfan
- Případně potvrzené těhotenství (testováno u pacientek starších 12 let)
Genová terapie (CUP)
Skupina pacientů byla léčena v rámci CUP (speciální licence GOSH) buď proto, že studie ještě nebyla otevřena a pacienti potřebovali urgentní léčbu, nebo proto, že nesplňovali kritéria pro zařazení/vyloučení nebo dostávali Investigational Medicinal Product (IMP) podle jiného postupu. (tj. přijato ve dvou infuzích). Pacienti dodržovali stejné kroky protokolu a studijní návštěvy.
Historická kontrolní skupina
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza ADA-SCID potvrzena sekvenováním DNA NEBO potvrzenou nepřítomností
- Pacienti (muži nebo ženy) mezi 0-18 lety v době léčby
- Pacient léčený alogenní transplantací krvetvorných buněk od roku 2000
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Genová terapie
Infuze autologních EFS-ADA LV CD34+ buněk
|
Busulfan se používá pro nemyeloablativní kondicionování
Autologní EFS-ADA LV CD34+ buňky (OTL-101*) jsou podávány intravenózní infuzí
Ostatní jména:
Enzymová substituční terapie Peg-Ada je přerušena v den +3- (-3/+15 dní) po úspěšném přihojení
|
|
Jiný: Historická kontrolní skupina
Historická data od pacientů s ADA-SCID, kteří byli léčeni transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT)
|
Jako srovnávací skupina budou shromážděna historická data z databáze pacientů s ADA-SCID léčených alogenní HSCT z GOSH.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celkové přežití (OS) subjektů léčených zkoumaným léčivým přípravkem (IMP) (1 rok)
Časové okno: 12 měsíců
|
Celkové přežití je definováno jako procento jedinců naživu 12 měsíců po léčbě OTL-101* nebo HSCT
|
12 měsíců
|
|
Přežití bez událostí (EvFS) subjektů léčených výzkumným léčivým přípravkem (IMP) (1 rok)
Časové okno: 12 měsíců
|
Přežití bez události je definováno jako procento jedinců naživu bez "události", "událostí" je obnovení PEG-ADA ERT nebo potřeba záchranné alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo smrt.
|
12 měsíců
|
|
Počet vektorových kopií (VCN) ve frakci granulocytů (neutrofily)
Časové okno: 36 měsíců
|
Přihojení transdukovaných buněk bylo hodnoceno pomocí značení vektorových genů v granulocytech (neutrofily)
|
36 měsíců
|
|
VCN v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC)
Časové okno: 36 měsíců
|
Přihojení transdukovaných buněk bylo hodnoceno pomocí vektorového genového značení v PBMC
|
36 měsíců
|
|
VCN v CD3+ T buňkách
Časové okno: 36 měsíců
|
Přihojení transdukovaných buněk bylo hodnoceno pomocí vektorového genového značení
|
36 měsíců
|
|
VCN v CD19+ B buňkách
Časové okno: 36 měsíců
|
Přihojení transdukovaných buněk bylo hodnoceno pomocí vektorového genového značení v CD19+ B buňkách
|
36 měsíců
|
|
Změna od výchozí hodnoty v počtu CD3+ T buněk (1 rok)
Časové okno: 12 měsíců
|
Imunitní rekonstituce byla hodnocena změnou počtu CD3+ T buněk v průběhu času.
|
12 měsíců
|
|
Změna od výchozí hodnoty v počtu CD3+ T buněk (3 roky)
Časové okno: 36 měsíců
|
Imunitní rekonstituce byla hodnocena změnou počtu CD3+ T buněk v průběhu času.
|
36 měsíců
|
|
Aktivita ADA v erytrocytech
Časové okno: 36 měsíců
|
Aktivita enzymu ADA byla hodnocena jako míra úspěšného přihojení geneticky modifikovaných hematopoetických kmenových progenitorových buněk (HSPC), protože označuje trvalou genovou expresi z normálního transgenu ADA.
|
36 měsíců
|
|
Snížení deoxyadenosintrifosfátu (dATP) v erytrocytech
Časové okno: 36 měsíců
|
Snížené hladiny dATP se shodují se zvýšenou aktivitou enzymu ADA, detoxifikace byla použita jako marker korekce defektního genu ADA.
Prahová hodnota pro detoxikaci byla
|
36 měsíců
|
|
Frekvence vektorové integrace do známých protoonkogenů (3 roky)
Časové okno: 36 měsíců
|
Analýza místa integrace vektoru (VISA) umožnila stanovení distribuce míst integrace vektoru v genomu každého subjektu, stejně jako relativní klonální množství. VISA měla být považována za abnormální pro subjekt, pokud ve 2 nebo více případech v průběhu sledování bylo zjištěno, že jedno integrační místo představuje >30 % z celkových detekovaných integračních míst. V průběhu 36měsíčního sledování se u subjektů ve studii a CUP nevyskytly žádné případy klonální proliferace; proto nebyla vytvořena podrobná analýza frekvence klonální expanze spojené s integrací vektoru v blízkosti protoonkogenů. |
36 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
OS subjektů léčených IMP a pacientů léčených alogenní HSCT (3 roky)
Časové okno: 36 měsíců
|
Celkové přežití (OS) je definováno jako procento jedinců naživu 36 měsíců po léčbě OTL-101* nebo HSCT
|
36 měsíců
|
|
EvFS subjektů léčených IMP s pacienty léčenými alogenní HSCT (3 roky)
Časové okno: 36 měsíců
|
Přežití bez události je definováno jako procento jedinců naživu bez "události", "událostí" je obnovení PEG-ADA ERT nebo potřeba záchranné alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo smrt.
|
36 měsíců
|
|
Míra infekce
Časové okno: 36 měsíců
|
Infekcemi zájmu v této studii byly závažné infekce nebo oportunní infekční epizody, definované jako infekce vyžadující hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace a/nebo dokumentované infekce oportunními patogeny.
|
36 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Claire Booth, Dr, Great Ormond Street Hospital NHS Foundation Trust
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Metabolické choroby
- Syndromy imunologické nedostatečnosti
- Onemocnění imunitního systému
- Kojenec, novorozenec, nemoci
- Genetické choroby, vrozené
- Poruchy opravy DNA-nedostatek
- Primární imunodeficitní onemocnění
- Těžká kombinovaná imunodeficience
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Alkylační
- Alkylační činidla
- Myeloablativní agonisté
- Busulfan
Další identifikační čísla studie
- 10-MI-29
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .