Lentiviraalinen (LV) geeniterapia adenosiinideaminaasin (ADA) puutteeseen
Vaihe I/II, historiallisesti kontrolloitu, avoin, ei-satunnaistettu, yhden keskuksen koe EF1αS-ADA:n lentivirusvektorivälitteisen geenimuuntelun turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi autologisista CD34+-soluista ADA-puutteellisista yksilöistä
Tämä on historiallisesti kontrolloitu, ei-satunnaistettu faasin I/II kliininen koe, jolla arvioidaan CD34+-hematopoieettisten kanta-/progenitorisolujen (HSPC:t) autologisen siirron turvallisuutta ja tehokkuutta, jotka on saatu ADA-SCID:n sairastuneilta imeväisiltä HSPC-solujen transduktion jälkeen. lentivirusvektori (LV), joka kantaa ihmisen ADA:n komplementaarista DNA:ta (cDNA) elongaatiotekijä 1:n alfalyhennetyn (EFS) promoottorin ohjaamana. Kokeessa hoidetut koehenkilöt saavat autologisten, transdusoitujen solujen infuusion sen jälkeen, kun ytimen sytoredukaatio on suoritettu busulfaanilla. Tuloksia verrataan tuloksiin, jotka havaittiin historiallisessa kontrolliryhmässä potilaita, jotka saivat allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT).
Tämä vaiheen I/II kliininen tutkimus suoritetaan Great Ormond Street Hospitalissa (GOSH), Lontoossa, Yhdistyneessä kuningaskunnassa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Geeniterapia (kokeilussa)
Sisällyttämiskriteerit:
- ADA-SCID-diagnoosi vahvistetaan DNA-sekvensoinnilla tai vahvistetulla puuttumisella
- Potilaat, joilla ei ole täysin ihmisleukosyyttiantigeeniä (HLA) vastaavaa perheen luovuttajaa
- Potilaat (mies tai nainen), 10 % naiivit T-solut (CD4+45RA+27+ solut)
- Vanhemman/huoltajan allekirjoittama tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Sytogeneettiset poikkeavuudet ääreisveressä
- Todisteet aktiivisesta pahanlaatuisesta sairaudesta
- Tunnettu herkkyys busulfaanille
- Tarvittaessa vahvistettu raskaus (testataan yli 12-vuotiailla potilailla)
Geeniterapia (CUP)
Potilasryhmää hoidettiin CUP:n (GOSH-erikoislisenssin) mukaisesti joko siksi, että tutkimus ei ollut vielä auki ja potilaat tarvitsivat kiireellistä hoitoa, tai koska he olivat sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien ulkopuolella tai koska he saivat tutkimuslääkettä (IMP) noudattaen erilaista prosessia. (eli saatu kahdessa infuusiossa). Potilaat seurasivat samoja protokollan vaiheita ja opintokäyntejä.
Historiallinen valvontaryhmä
Sisällyttämiskriteerit:
- ADA-SCID-diagnoosi vahvistetaan DNA-sekvensoinnilla TAI vahvistetulla poissaololla
- Potilaat (miehet tai naiset) hoidon aikana 0–18-vuotiaat
- Potilas, jota on hoidettu allogeenisella hematopoieettisella kantasolusiirrolla vuodesta 2000
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Geeniterapia
Autologisten EFS-ADA LV CD34+ -solujen infuusio
|
Busulfaania käytetään ei-myeloablatiiviseen hoitoon
Autologiset EFS-ADA LV CD34+ -solut (OTL-101*) infusoidaan suonensisäisesti
Muut nimet:
Peg-Ada-entsyymikorvaushoito lopetetaan päivänä +3- (-3/+15 päivää) onnistuneen siirron jälkeen
|
|
Muut: Historiallinen valvontaryhmä
Historialliset tiedot ADA-SCID-potilaista, joita hoidettiin hematopoieettisella kantasolusiirrolla (HSCT)
|
Vertailuryhmänä kerätään historialliset tiedot ADA-SCID-potilaiden tietokannasta, joita on hoidettu GOSH:n allogeenisellä HSCT:llä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tutkimuslääkevalmisteella (IMP) hoidettujen potilaiden kokonaiseloonjääminen (1 vuosi)
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Kokonaiseloonjääminen määritellään niiden koehenkilöiden prosenttiosuutena, jotka ovat elossa 12 kuukautta OTL-101*- tai HSCT-hoidon jälkeen.
|
12 kuukautta
|
|
Tutkimuslääkevalmisteella (IMP) hoidettujen potilaiden tapahtumaton eloonjääminen (EvFS) (1 vuosi)
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Tapahtumaton eloonjääminen määritellään niiden koehenkilöiden prosenttiosuutena, jotka ovat elossa ilman "tapahtumaa", "tapahtumana" on PEG-ADA ERT:n jatkaminen tai tarve allogeeniseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (HSCT) tai kuolemaan.
|
12 kuukautta
|
|
Vektorikopionumero (VCN) granulosyyttifraktiossa (neutrofiilit)
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Transdusoitujen solujen istutus arvioitiin käyttämällä vektorigeenimerkintää granulosyyteissä (neutrofiilit)
|
36 kuukautta
|
|
VCN perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC)
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Transdusoitujen solujen siirtäminen arvioitiin käyttämällä vektorigeenimerkintää PBMC:issä
|
36 kuukautta
|
|
VCN CD3+ T-soluissa
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Transdusoitujen solujen siirtäminen arvioitiin käyttämällä vektorigeenimerkintää
|
36 kuukautta
|
|
VCN CD19+ B-soluissa
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Transdusoitujen solujen siirtäminen arvioitiin käyttämällä vektorigeenimerkintää CD19+ B-soluissa
|
36 kuukautta
|
|
Muutos lähtötasosta CD3+ T-solujen määrässä (1 vuosi)
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Immuunirekonstituutio arvioitiin CD3+ T-solumäärän muutoksilla ajan myötä.
|
12 kuukautta
|
|
Muutos lähtötasosta CD3+ T-solujen määrässä (3 vuotta)
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Immuunirekonstituutio arvioitiin CD3+ T-solumäärän muutoksilla ajan myötä.
|
36 kuukautta
|
|
ADA-aktiivisuus erytrosyyteissä
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
ADA-entsyymiaktiivisuus arvioitiin geneettisesti muunnettujen hematopoieettisten kantasolujen (HSPC:iden) onnistuneen siirron mittana, koska se merkitsee jatkuvaa geeniekspressiota normaalista ADA-siirtogeenistä.
|
36 kuukautta
|
|
Deoksiadenosiinitrifosfaatin (dATP) väheneminen erytrosyyteissä
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Alentuneet dATP-tasot osuvat samaan aikaan lisääntyneen ADA-entsyymiaktiivisuuden kanssa, detoksifikaatiota käytettiin viallisen ADA-geenin korjauksen markkerina.
Kynnys detoksifikaatiolle oli
|
36 kuukautta
|
|
Vektorin integroitumistiheys tunnettuihin protoonkogeeneihin (3 vuotta)
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Vector Integration Site Analysis (VISA) mahdollisti vektorin integraatiokohtien jakautumisen kunkin koehenkilön genomissa sekä kloonien suhteellisen runsauden määrittämisen. VISA:ta pidettiin poikkeavana koehenkilölle, jos kahdessa tai useammassa tapauksessa seurannan aikana havaittiin yhden integraatiokohdan edustavan > 30 % kaikista havaituista integraatiokohdista. 36 kuukauden seurannan aikana ei ollut tapauksia kloonisesta lisääntymisestä tutkimuksessa ja CUP-potilailla; tästä syystä ei luotu yksityiskohtaista analyysiä vektorin integraatioon liittyvästä klonaalisen laajentumisen frekvenssistä lähellä proto-onkogeenejä. |
36 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
IMP:llä hoidettujen potilaiden käyttöjärjestelmä allogeenisella HSCT:llä hoidetuilla potilailla (3 vuotta)
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kokonaiseloonjääminen (OS) määritellään niiden koehenkilöiden prosenttiosuutena, jotka ovat elossa 36 kuukautta OTL-101*- tai HSCT-hoidon jälkeen.
|
36 kuukautta
|
|
IMP:llä hoidettujen potilaiden EvFS ja allogeenisella HSCT:llä hoidetuilla potilailla (3 vuotta)
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Tapahtumaton eloonjääminen määritellään niiden koehenkilöiden prosenttiosuutena, jotka ovat elossa ilman "tapahtumaa", "tapahtumana" on PEG-ADA ERT:n jatkaminen tai tarve allogeeniseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (HSCT) tai kuolemaan.
|
36 kuukautta
|
|
Infektioprosentti
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kiinnostuksen kohteena olleet infektiot tässä tutkimuksessa olivat vakavia infektioita tai opportunistisia infektiojaksoja, jotka määritellään infektioiksi, jotka vaativat sairaalahoitoa tai pidentää sairaalahoitoa ja/tai opportunististen patogeenien aiheuttamia dokumentoituja infektioita.
|
36 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Claire Booth, Dr, Great Ormond Street Hospital NHS Foundation Trust
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Metaboliset sairaudet
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Vauva, vastasyntynyt, sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- DNA:n korjaus-puutoshäiriöt
- Primaariset immuunipuutostaudit
- Vaikea yhdistetty immuunipuutos
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Myeloablatiiviset agonistit
- Busulfaani
Muut tutkimustunnusnumerot
- 10-MI-29
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .