Лентивирусная (LV) генная терапия дефицита аденозиндезаминазы (ADA)
Фаза I/II, историческое контролируемое, открытое, нерандомизированное, одноцентровое исследование для оценки безопасности и эффективности опосредованной лентивирусным вектором EF1αS-ADA генной модификации аутологичных клеток CD34+ у лиц с дефицитом ADA
Это исторически контролируемое нерандомизированное клиническое исследование фазы I/II для оценки безопасности и эффективности аутологичной трансплантации CD34+ гемопоэтических стволовых клеток/клеток-предшественников (HSPC), полученных от младенцев, пораженных ADA-SCID, после трансдукции HSPC с помощью лентивирусный вектор (LV), несущий комплементарную ДНК (кДНК) ADA человека под контролем укороченного промотора фактора элонгации 1 альфа (EFS). Субъекты, получавшие лечение в ходе испытания, получают инфузию аутологичных трансдуцированных клеток после циторедукции костного мозга бусульфаном. Результаты сравниваются с теми, которые наблюдались в исторической контрольной группе пациентов, получивших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
Это клиническое исследование фазы I/II будет проводиться в больнице Грейт-Ормонд-Стрит (GOSH), Лондон, Великобритания.
Обзор исследования
Статус
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
London, Соединенное Королевство, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Генная терапия (на испытании)
Критерии включения:
- Диагноз ADA-SCID, подтвержденный секвенированием ДНК или подтвержденным отсутствием
- Пациенты, у которых отсутствует семейный донор, полностью совместимый с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA).
- Пациенты (мужчины или женщины) 10 % наивных Т-клеток (CD4+45RA+27+ клетки)
- Родитель/опекун подписал информированное согласие
Критерий исключения:
- Цитогенетические нарушения в периферической крови
- Признаки активного злокачественного заболевания
- Известная чувствительность к бусульфану
- Если применимо, подтвержденная беременность (необходимо пройти тестирование у пациентов старше 12 лет)
Генная терапия (ЧАШКА)
Группа пациентов проходила лечение в соответствии с CUP (специальная лицензия GOSH) либо потому, что исследование еще не было открыто и пациенты нуждались в срочном лечении, либо потому, что они не соответствовали критериям включения/исключения, либо потому, что получали исследуемый лекарственный препарат (ИЛП) по другому процессу. (т. е. получено в виде двух инфузий). Пациенты следовали тем же шагам протокола и посещали исследования.
Группа исторического контроля
Критерии включения:
- Диагноз ADA-SCID подтвержден секвенированием ДНК ИЛИ подтвержденным отсутствием
- Пациенты (мужчины или женщины) в возрасте от 0 до 18 лет на момент лечения
- Пациент, получающий аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с 2000 г.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Генная терапия
Инфузия аутологичных клеток EFS-ADA LV CD34+
|
Бусульфан используется для немиелоаблативного кондиционирования.
Аутологичные клетки EFS-ADA LV CD34+ (OTL-101*) вводят внутривенно.
Другие имена:
Заместительная терапия ферментом Peg-Ada прекращается на +3-й день (-3/+15 дней) после успешного приживления.
|
|
Другой: Группа исторического контроля
Исторические данные пациентов с ADA-SCID, которые прошли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
|
Исторические данные из базы данных пациентов с ADA-SCID, получавших аллогенную ТГСК от GOSH, будут собраны в качестве группы сравнения.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость (ОВ) субъектов, получавших исследуемый лекарственный препарат (ИЛП) (1 год)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Общая выживаемость определяется как процент субъектов, живущих через 12 месяцев после лечения OTL-101* или ТГСК.
|
12 месяцев
|
|
Бессобытийная выживаемость (EvFS) субъектов, получавших исследуемый лекарственный препарат (IMP) (1 год)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Бессобытийная выживаемость определяется как процент субъектов, живущих без «события», «событием» является возобновление PEG-ADA ERT или потребность в реанимационной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) или смерть.
|
12 месяцев
|
|
Число копий вектора (VCN) во фракции гранулоцитов (нейтрофилы)
Временное ограничение: 36 месяцев
|
Приживление трансдуцированных клеток оценивали с помощью маркировки векторного гена в гранулоцитах (нейтрофилах).
|
36 месяцев
|
|
VCN в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC)
Временное ограничение: 36 месяцев
|
Приживление трансдуцированных клеток оценивали с помощью маркировки векторного гена в РВМС.
|
36 месяцев
|
|
VCN в CD3+ T-клетках
Временное ограничение: 36 месяцев
|
Приживление трансдуцированных клеток оценивали с помощью маркировки векторных генов.
|
36 месяцев
|
|
VCN в CD19+ B-клетках
Временное ограничение: 36 месяцев
|
Приживление трансдуцированных клеток оценивали с помощью маркировки векторного гена в CD19+ В-клетках.
|
36 месяцев
|
|
Изменение числа CD3+ Т-клеток по сравнению с исходным уровнем (1 год)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Восстановление иммунитета оценивали по изменению количества CD3+ Т-клеток с течением времени.
|
12 месяцев
|
|
Изменение числа CD3+ Т-клеток по сравнению с исходным уровнем (3 года)
Временное ограничение: 36 месяцев
|
Восстановление иммунитета оценивали по изменению количества CD3+ Т-клеток с течением времени.
|
36 месяцев
|
|
Активность АДА в эритроцитах
Временное ограничение: 36 месяцев
|
Активность фермента ADA оценивали как меру успешного приживления генетически модифицированных гемопоэтических стволовых клеток-предшественников (HSPC), поскольку она отмечает устойчивую экспрессию гена из нормального трансгена ADA.
|
36 месяцев
|
|
Снижение дезоксиаденозинтрифосфата (дАТФ) в эритроцитах
Временное ограничение: 36 месяцев
|
Снижение уровня дАТФ совпадает с повышением активности фермента АДА, детоксикацию использовали как маркер коррекции дефектного гена АДА.
Порог дезинтоксикации был
|
36 месяцев
|
|
Частота интеграции вектора в известные протоонкогены (3 года)
Временное ограничение: 36 месяцев
|
Анализ сайтов векторной интеграции (VISA) позволил определить распределение сайтов интеграции вектора в геноме каждого субъекта, а также относительное количество клонов. VISA считался аномальным для субъекта, если в 2 или более случаях в ходе наблюдения было обнаружено, что один сайт интеграции представляет> 30% от общего числа обнаруженных сайтов интеграции. Не было случаев клональной пролиферации в течение 36 месяцев наблюдения за участниками исследования и CUP; следовательно, детальный анализ частоты клональной экспансии, связанной с интеграцией вектора вблизи протоонкогенов, не проводился. |
36 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
OS субъектов, получавших IMP, с таковыми у пациентов, получавших аллогенную ТГСК (3 года)
Временное ограничение: 36 месяцев
|
Общая выживаемость (ОВ) определяется как процент субъектов, живущих через 36 месяцев после лечения OTL-101* или ТГСК.
|
36 месяцев
|
|
EvFS субъектов, получавших ИМП, с пациентами, получавшими аллогенную ТГСК (3 года)
Временное ограничение: 36 месяцев
|
Бессобытийная выживаемость определяется как процент субъектов, живущих без «события», «событием» является возобновление PEG-ADA ERT или потребность в реанимационной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) или смерть.
|
36 месяцев
|
|
Уровень заражения
Временное ограничение: 36 месяцев
|
Инфекции, представляющие интерес в этом исследовании, представляли собой тяжелые инфекции или оппортунистические инфекционные эпизоды, определяемые как инфекции, требующие госпитализации или длительной госпитализации, и/или документально подтвержденные инфекции условно-патогенными микроорганизмами.
|
36 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Claire Booth, Dr, Great Ormond Street Hospital NHS Foundation Trust
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Метаболические заболевания
- Синдромы иммунологического дефицита
- Заболевания иммунной системы
- Младенец, Новорожденный, Болезни
- Генетические заболевания, врожденные
- Нарушения репарации ДНК
- Первичные иммунодефицитные заболевания
- Тяжелый комбинированный иммунодефицит
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Миелоаблативные агонисты
- Бусульфан
Другие идентификационные номера исследования
- 10-MI-29
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .