アデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損症に対するレンチウイルス（LV）遺伝子治療
第 I/II 相、ヒストリカル コントロール、非盲検、非無作為化、単一施設試験による EF1αS-ADA レンチウイルス ベクター媒介自己 CD34+ 細胞の遺伝子改変の安全性と有効性を ADA 欠損個体から評価する
これは、ADA-SCID の影響を受けた乳児から得られた CD34+ 造血幹/前駆細胞 (HSPC) の自家移植の安全性と有効性を評価するための歴史的に管理された、無作為化されていない第 I/II 相臨床試験です。伸長因子 1 アルファ短縮 (EFS) プロモーターの制御下にあるヒト ADA 相補的 DNA (cDNA) を運ぶレンチウイルスベクター (LV)。 試験で治療を受けた被験者は、ブスルファンによる骨髄細胞減少に続いて、自家形質導入細胞の注入を受けます。 結果は、同種造血幹細胞移植 (HSCT) を受けた患者の歴史的対照群で観察された結果と比較されます。
この第 I/II 相臨床試験は、英国ロンドンの Great Ormond Street Hospital (GOSH) で実施されます。
調査の概要
状態
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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London、イギリス、WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital For Children NHS Foundation Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
遺伝子治療（治験中）
包含基準:
- -DNA配列決定によって、または確認された不在によって確認されたADA-SCIDの診断
- -完全にヒト白血球抗原（HLA）が一致する家族ドナーがいない患者
- 患者 (男性または女性) 10 % ナイーブ T 細胞 (CD4+45RA+27+ 細胞)
- 親/保護者が署名したインフォームドコンセント
除外基準:
- 末梢血の細胞遺伝学的異常
- 活動性悪性疾患の証拠
- ブスルファンに対する既知の感受性
- 該当する場合、妊娠が確認された（12歳以上の患者で検査される）
遺伝子治療（CUP）
患者のグループは、研究がまだ開始されておらず、患者が緊急治療を必要としていたため、または患者が包含/除外基準外であったため、または別のプロセスに従って治験薬（IMP）を受け取ったため、CUP（GOSH特別ライセンス）の下で治療されました(すなわち、2回の注入で受けた)。 患者は、同じプロトコル手順と研究訪問に従いました。
ヒストリカル コントロール グループ
包含基準:
- -DNAシーケンシングによって確認されたADA-SCIDの診断または確認された不在
- 治療時の0～18歳の患者（男性または女性）
- 2000年以降、同種造血幹細胞移植を受けた患者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：遺伝子治療
自家 EFS-ADA LV CD34+ 細胞の注入
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ブスルファンは非骨髄破壊的コンディショニングに使用されます
自家 EFS-ADA LV CD34+ 細胞 (OTL-101*) を静脈内注入
他の名前：
Peg-Ada 酵素補充療法は、生着成功後 +3 日目 (-3/+15 日目) に中止されます。
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他の：ヒストリカル コントロール グループ
造血幹細胞移植 (HSCT) で治療された ADA-SCID 患者の過去のデータ
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GOSHからの同種異系HSCTで治療されたADA-SCID患者のデータベースからの履歴データは、比較群として収集されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治験薬（IMP）で治療された被験者の全生存（OS）（1年）
時間枠：12ヶ月
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全生存率は、OTL-101* または HSCT による治療後 12 か月で生存している被験者の割合として定義されます。
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12ヶ月
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治験薬（IMP）で治療された被験者のイベントフリー生存率（EvFS）（1年）
時間枠：12ヶ月
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イベントフリー生存率は、「イベント」なしで生きている被験者のパーセンテージとして定義されます。「イベント」は、PEG-ADA ERT の再開またはレスキュー同種造血幹細胞移植 (HSCT) の必要性、または死亡です。
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12ヶ月
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顆粒球画分 (好中球) のベクター コピー数 (VCN)
時間枠：36ヶ月
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形質導入された細胞の生着は、顆粒球 (好中球) のベクター遺伝子マーキングを使用して評価されました。
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36ヶ月
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末梢血単核細胞 (PBMC) における VCN
時間枠：36ヶ月
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形質導入細胞の生着は、PBMCのベクター遺伝子マーキングを使用して評価されました
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36ヶ月
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CD3+ T細胞におけるVCN
時間枠：36ヶ月
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形質導入細胞の生着は、ベクター遺伝子マーキングを使用して評価されました
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36ヶ月
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CD19+ B細胞におけるVCN
時間枠：36ヶ月
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形質導入細胞の生着は、CD19+ B細胞のベクター遺伝子マーキングを使用して評価されました
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36ヶ月
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CD3+ T 細胞数のベースラインからの変化 (1 年)
時間枠：12ヶ月
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免疫再構成は、経時的な CD3+ T 細胞数の変化によって評価されました。
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12ヶ月
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CD3+ T 細胞数のベースラインからの変化 (3 年)
時間枠：36ヶ月
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免疫再構成は、経時的な CD3+ T 細胞数の変化によって評価されました。
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36ヶ月
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赤血球中のADA活性
時間枠：36ヶ月
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ADA 酵素活性は、正常な ADA 導入遺伝子からの持続的な遺伝子発現を示すため、遺伝子組み換え造血幹前駆細胞 (HSPC) の生着成功の尺度として評価されました。
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36ヶ月
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赤血球中のデオキシアデノシン三リン酸（dATP）の減少
時間枠：36ヶ月
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減少した dATP レベルは増加した ADA 酵素活性と一致し、解毒は欠陥のある ADA 遺伝子の修正のマーカーとして使用されました。
解毒の閾値は
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36ヶ月
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既知の癌原遺伝子へのベクター統合の頻度 (3 年)
時間枠：36ヶ月
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ベクター統合サイト分析 (VISA) により、各被験者のゲノムにおけるベクター統合サイトの分布と、クローンの相対的存在量を決定できました。 フォローアップの過程で 2 つ以上のインスタンスで、単一の統合サイトが検出された統合サイト全体の 30% を超えることが判明した場合、VISA は被験者にとって異常であると見なされました。 研究中およびCUP被験者の36か月のフォローアップの過程で、クローン増殖の事例はありませんでした。したがって、癌原遺伝子の近くのベクター統合に関連するクローン拡大の頻度の詳細な分析は生成されませんでした。 |
36ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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IMPで治療された被験者のOSと同種HSCTで治療された患者のOS（3年）
時間枠：36ヶ月
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全生存率 (OS) は、OTL-101* または HSCT による治療後 36 か月で生存している被験者の割合として定義されます。
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36ヶ月
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IMPで治療された被験者のEvFSと同種HSCTで治療された患者のEvFS（3年）
時間枠：36ヶ月
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イベントフリー生存率は、「イベント」なしで生きている被験者のパーセンテージとして定義されます。「イベント」は、PEG-ADA ERT の再開またはレスキュー同種造血幹細胞移植 (HSCT) の必要性、または死亡です。
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36ヶ月
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感染率
時間枠：36ヶ月
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この研究で関心のある感染症は、重度の感染症または日和見感染症エピソードであり、入院または入院の延長を必要とする感染症および/または日和見病原体による記録された感染症として定義されました。
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36ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Claire Booth, Dr、Great Ormond Street Hospital NHS Foundation Trust
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 10-MI-29
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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