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Lentivirale (LV) Gentherapie für Adenosindeaminase (ADA)-Mangel

20. August 2021 aktualisiert von: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Phase I/II, historische kontrollierte, offene, nicht randomisierte, monozentrische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der durch EF1αS-ADA-Lentiviralvektoren vermittelten Genmodifikation von autologen CD34+-Zellen von Personen mit ADA-Mangel

Dies ist eine historisch kontrollierte, nicht randomisierte klinische Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der autologen Transplantation von CD34+ hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzellen (HSPCs), die von Säuglingen mit ADA-SCID nach Transduktion der HSPCs mit gewonnen wurden ein lentiviraler Vektor (LV), der die menschliche ADA-komplementäre DNA (cDNA) unter der Kontrolle des Elongationsfaktor-1-alpha-verkürzten (EFS)-Promotors trägt. Die in der Studie behandelten Probanden erhalten die Infusion autologer, transduzierter Zellen im Anschluss an die Zytoreduktion des Knochenmarks mit Busulfan. Die Ergebnisse werden mit denen verglichen, die in einer historischen Kontrollgruppe von Patienten beobachtet wurden, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten hatten.

Diese klinische Phase-I/II-Studie wird im Great Ormond Street Hospital (GOSH) in London, Vereinigtes Königreich, durchgeführt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

36

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
      • London, Vereinigtes Königreich, WC1N 3JH
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 11 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Gentherapie (im Versuch)

Einschlusskriterien:

  1. Diagnose von ADA-SCID bestätigt durch DNA-Sequenzierung oder durch bestätigtes Fehlen von
  2. Patienten, denen ein vollständig auf menschliches Leukozytenantigen (HLA) abgestimmter Familienspender fehlt
  3. Patienten (männlich oder weiblich) 10 % naive T-Zellen (CD4+45RA+27+ Zellen)
  4. Unterschriebene Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten

Ausschlusskriterien:

  1. Zytogenetische Anomalien im peripheren Blut
  2. Nachweis einer aktiven bösartigen Erkrankung
  3. Bekannte Empfindlichkeit gegenüber Busulfan
  4. Gegebenenfalls bestätigte Schwangerschaft (bei Patientinnen über 12 Jahren zu testen)

Gentherapie (CUP)

Eine Gruppe von Patienten wurde unter CUP (GOSH-Sonderlizenz) behandelt, entweder weil die Studie noch nicht eröffnet war und die Patienten dringend behandelt werden mussten, oder weil sie außerhalb der Einschluss-/Ausschlusskriterien lagen oder Prüfpräparate (IMP) nach einem anderen Verfahren erhielten (dh in zwei Infusionen erhalten). Die Patienten folgten denselben Protokollschritten und Studienbesuchen.

Historische Kontrollgruppe

Einschlusskriterien:

  1. Diagnose von ADA-SCID, bestätigt durch DNA-Sequenzierung ODER durch bestätigtes Fehlen von
  2. Patienten (männlich oder weiblich) zwischen 0 und 18 Jahren zum Zeitpunkt der Behandlung
  3. Patient mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation seit 2000

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Gentherapie
Infusion von autologen EFS-ADA LV CD34+-Zellen
Arzneimittel: Busulfan
Busulfan wird zur nicht-myeloablativen Konditionierung eingesetzt
Genetisch: Infusion von autologen EFS-ADA LV CD34+-Zellen
Autologe EFS-ADA LV CD34+ Zellen (OTL-101*) werden intravenös infundiert
Andere Namen:
  • OTL-101*
Arzneimittel: Peg-Ada
Die Peg-Ada-Enzymersatztherapie wird am Tag +3– (–3/+15 Tage) nach erfolgreicher Transplantation abgebrochen
Sonstiges: Historische Kontrollgruppe
Historische Daten von ADA-SCID-Patienten, die mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) behandelt wurden
Sonstiges: Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT)
Als Vergleichsgruppe werden historische Daten aus einer Datenbank von ADA-SCID-Patienten gesammelt, die mit allogener HSCT von GOSH behandelt wurden.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben (OS) von Patienten, die mit Prüfpräparat (IMP) behandelt wurden (1 Jahr)
Zeitfenster: 12 Monate
Das Gesamtüberleben ist definiert als der Prozentsatz der Probanden, die 12 Monate nach der Behandlung mit OTL-101* oder HSCT am Leben waren
12 Monate
Ereignisfreies Überleben (EvFS) von Probanden, die mit Prüfpräparat (IMP) behandelt wurden (1 Jahr)
Zeitfenster: 12 Monate
Das ereignisfreie Überleben ist definiert als der Prozentsatz der lebenden Probanden ohne „Ereignis“, wobei ein „Ereignis“ die Wiederaufnahme der PEG-ADA-ERT oder die Notwendigkeit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) oder Tod ist.
12 Monate
Vektorkopienzahl (VCN) in Granulozytenfraktion (Neutrophile)
Zeitfenster: 36 Monate
Die Transplantation transduzierter Zellen wurde anhand der Vektorgenmarkierung in Granulozyten (Neutrophilen) bewertet.
36 Monate
VCN in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs)
Zeitfenster: 36 Monate
Die Transplantation von transduzierten Zellen wurde unter Verwendung von Vektorgenmarkierung in PBMCs bewertet
36 Monate
VCN in CD3+ T-Zellen
Zeitfenster: 36 Monate
Die Transplantation von transduzierten Zellen wurde unter Verwendung von Vektorgenmarkierung bewertet
36 Monate
VCN in CD19+ B-Zellen
Zeitfenster: 36 Monate
Die Transplantation von transduzierten Zellen wurde anhand der Vektorgenmarkierung in CD19+-B-Zellen bewertet
36 Monate
Veränderung der CD3+-T-Zellzahlen gegenüber dem Ausgangswert (1 Jahr)
Zeitfenster: 12 Monate
Die Immunrekonstitution wurde anhand der Veränderung der CD3+-T-Zellzahlen im Laufe der Zeit beurteilt.
12 Monate
Veränderung der CD3+-T-Zellzahlen gegenüber dem Ausgangswert (3 Jahre)
Zeitfenster: 36 Monate
Die Immunrekonstitution wurde anhand der Veränderung der CD3+-T-Zellzahlen im Laufe der Zeit beurteilt.
36 Monate
ADA-Aktivität in Erythrozyten
Zeitfenster: 36 Monate
Die ADA-Enzymaktivität wurde als Maß für die erfolgreiche Transplantation von genetisch modifizierten hämatopoetischen Stammvorläuferzellen (HSPCs) bewertet, da sie die anhaltende Genexpression des normalen ADA-Transgens kennzeichnet.
36 Monate
Reduktion von Deoxyadenosintriphosphat (dATP) in Erythrozyten
Zeitfenster: 36 Monate
Erniedrigte dATP-Spiegel fallen mit erhöhter ADA-Enzymaktivität zusammen, die Entgiftung wurde als Marker für die Korrektur des defekten ADA-Gens verwendet. Die Schwelle zur Entgiftung war
36 Monate
Häufigkeit der Vektorintegration in bekannte Protoonkogene (3 Jahre)
Zeitfenster: 36 Monate

Die Vektorintegrationsstellenanalyse (VISA) ermöglichte die Bestimmung der Verteilung der Vektorintegrationsstellen im Genom jedes Subjekts sowie der relativen Klonhäufigkeit. VISA galt für einen Probanden als anormal, wenn in 2 oder mehr Fällen im Verlauf der Nachsorge festgestellt wurde, dass eine einzige Integrationsstelle > 30 % der insgesamt entdeckten Integrationsstellen ausmacht.

Es gab keine Fälle von klonaler Proliferation im Verlauf des 36-monatigen Follow-up für Studien- und CUP-Probanden; daher wurde keine detaillierte Analyse der Häufigkeit der klonalen Expansion im Zusammenhang mit der Vektorintegration in der Nähe von Proto-Onkogenen erstellt.
36 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
OS von Patienten, die mit IMP behandelt wurden, im Vergleich zu denen von Patienten, die mit allogener HSCT behandelt wurden (3 Jahre)
Zeitfenster: 36 Monate
Das Gesamtüberleben (OS) ist definiert als der Prozentsatz der Probanden, die 36 Monate nach der Behandlung mit OTL-101* oder HSCT am Leben waren
36 Monate
EvFS von Patienten, die mit IMP behandelt wurden, mit denen von Patienten, die mit allogener HSCT behandelt wurden (3 Jahre)
Zeitfenster: 36 Monate
Das ereignisfreie Überleben ist definiert als der Prozentsatz der lebenden Probanden ohne „Ereignis“, wobei ein „Ereignis“ die Wiederaufnahme der PEG-ADA-ERT oder die Notwendigkeit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) oder Tod ist.
36 Monate
Infektionsrate
Zeitfenster: 36 Monate
Die in dieser Studie interessierenden Infektionen waren schwere Infektionen oder opportunistische Infektionsepisoden, definiert als Infektionen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten oder verlängerten, und/oder dokumentierte Infektionen durch opportunistische Pathogene.
36 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Mitarbeiter

Orchard Therapeutics

Ermittler

  • Hauptermittler: Claire Booth, Dr, Great Ormond Street Hospital NHS Foundation Trust

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

15. November 2012

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

23. Dezember 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

23. Dezember 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Juni 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. Juni 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

27. Juni 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

16. September 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

20. August 2021

Zuletzt verifiziert

1. August 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 10-MI-29

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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