Antiretroviral lægemiddelinteraktionsundersøgelse hos frivillige med hiv
Atazanavir-ritonavirs og efavirenz' indflydelse på atovaquons farmakokinetik hos HIV-inficerede frivillige
Baggrund:
- Mennesker, der er smittet med human immundefektvirus (HIV), risikerer at få visse sygdomme. To af disse sygdomme er en type lungebetændelse kendt som PCP og en hjerneinfektion kaldet toxoplasmose. De fleste mennesker med hiv tager antiretrovirale (ARV) lægemidler til behandling af hiv og mindsker risikoen for infektioner. Nogle ARV-lægemidler kan dog gøre andre lægemidler, der bruges til at behandle PCP og toxoplasmose, mindre effektive. Forskere ønsker at teste specifikke ARV-lægemidler for at se, om de påvirker atovaquon, et lægemiddel, der bruges til at behandle PCP og toxoplasmose.
Mål:
- For at se, om ARV-lægemidler atazanavir-ritonavir eller efavirenz sænker blodniveauet af atovaquon.
Berettigelse:
- Personer mellem 18 og 70 år, der har hiv.
- Deltagerne skal tage efavirenz eller atazanavir-ritonavir eller ikke tage nogen ARV-lægemidler.
Design:
- Deltagerne vil blive screenet med en fysisk undersøgelse og sygehistorie. De vil også have blod- og urinprøver.
- Denne undersøgelse har et screeningsbesøg og fem studiebesøg. To af studiebesøgene vil vare omkring 12 timer; de andre tre besøg varer ca. 1 time hver.
- Deltagerne vil modtage enten en lav dosis eller høj dosis atovaquon til at tage i 14 dage. De vil registrere doser og eventuelle symptomer på et dagbogskort derhjemme.
- Efter 14 dage vil deltagerne have et 12-timers besøg for at give blodprøver. Der vil være en udvaskningsperiode uden doser i op til 6 uger.
- Efter udvaskningsperioden vil deltagerne skifte dosisniveauer til enten den høje eller lave dosis.
- Efter 14 dage vil deltagerne have et 12-timers besøg for at give blodprøver.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Hyppigheden af opportunistiske infektioner såsom Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) og Toxoplasma gondii er faldet væsentligt hos patienter med HIV-infektion på grund af potent antiretroviral (ARV) kombinationsbehandling og effektiv profylakse. Det foretrukne lægemiddel til profylakse og behandling af PCP og toxoplasmose er henholdsvis trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) og sulfadiazin. Hos patienter, som ikke kan tolerere disse førstelinjebehandlinger, er atovaquon et almindeligt alternativ. Selvom det generelt anses for sikkert og effektivt, viste et nyligt lægemiddelinteraktionsstudie, der involverede en enkelt dosis kombinationstablet af atovaquon/proguanil (Malarone) hos HIV-inficerede patienter, at plasmakoncentrationerne af atovaquon blev signifikant sænket (sammenlignet med raske frivillige) med 75 %, 74 % og 46 % hos patienter, der tager henholdsvis ARV-medicinerne efavirenz (EFV), lopinavir-ritonavir (LPV/r) og atazanavir-ritonavir (ATV/r). Mekanismen for denne lægemiddelinteraktion er ukendt, men skyldes formentlig induktion af uridindiphosphat glucuronsosyltransferase (UGT) enzymer, der er ansvarlige for metabolismen af atovaquon. Størrelsen af denne interaktion er sådan, at den stærkt antyder en klinisk relevant lægemiddelinteraktion mellem atovaquon og de førnævnte ARV'er. Formålet med denne undersøgelse er at bestemme, om HIV-inficerede forsøgspersoner, der modtager ATV/r eller EFV-holdige ARV-regimer, oplever reduktioner i atovaquon-eksponering under steady state-forhold sammenlignet med HIV-inficerede patienter, der ikke modtager ARV-behandling.
I denne åbne undersøgelse vil 30 HIV-inficerede forsøgspersoner deltage i 1 ud af 3 grupper af 10 (gruppe A, B og C). Gruppe A vil bestå af 10 forsøgspersoner, som allerede modtager ARV-kombinationsterapi indeholdende ATV/r; Gruppe B vil bestå af 10 forsøgspersoner, der allerede modtager ARV-kombinationsbehandling indeholdende EFV; og gruppe C vil bestå af 10 forsøgspersoner, som ikke i øjeblikket modtager ARV-behandling. Alle forsøgspersoner i gruppe A, B og C vil blive tilfældigt tildelt til enten at modtage atovaquon 750 mg to gange dagligt i 14 dage (fase 1) efterfulgt af en 2-6 ugers udvaskningsperiode, efterfulgt af atovaquon 1500 mg to gange dagligt i 14 dage ( Fase 2), eller omvendt. Farmakokinetisk (PK) prøveudtagning for atovaquon vil finde sted på dag 14 i fase 1 og 2.
Atovaquone PK-parametre vil blive bestemt ved hjælp af ikke-kompartmentelle metoder med WinNonlin professionelle computerprogram (version 5.2; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Følgende PK-parametre vil blive sammenlignet blandt grupperne: areal under kurven for koncentration vs. tid (AUC ?), maksimal koncentration (Cmax), tilsyneladende oral clearance (Cl/F), tid til at nå maksimal koncentration (Tmax) og halvdelen -liv (T (Omega)). Data fra denne undersøgelse vil afgøre, om ATV/r og/eller EFV ændrer steady state PK af atovaquon hos HIV-inficerede forsøgspersoner. Denne information vil hjælpe klinikere med at vælge passende alternative behandlinger til behandling af PCP og toxoplasmose hos patienter, som ikke er kandidater til førstelinjebehandlinger.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
- INKLUSIONSKRITERIER:
Et emne vil kun blive betragtet som kvalificeret til denne undersøgelse, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:
- Mellem 18 og 70 år.
- HIV-inficerede patienter stabiliserede sig (større end eller lig med 90 dage) på ARV-regimer indeholdende efavirenz 600 mg dagligt eller atazanavir/ritonavir 300/100 mg dagligt eller HIV-inficerede patienter, der ikke fik ARV-behandling.
- CD4-celler større end eller lig med 350 celler/mm3 for HIV-inficerede patienter, der ikke modtager ARV-behandling.
- CD4-celler >200 celler/mm3 til HIV-inficerede patienter, der modtager ARV-behandling.
- Virologisk undertrykte patienter, der modtager ARV-behandling (<200 kopier/ml ved mindst 2 på hinanden følgende lejligheder inden for 6 måneder før indskrivning).
- Kvinder i den fødedygtige alder, som er i stand til og villige til at forhindre graviditet ved (a) at praktisere abstinenser eller (b) bruge effektive præventionsmetoder, såsom kondomer, i løbet af undersøgelsesperioden og i 1 måned efter undersøgelsens afslutning.
- Forsøgspersonen accepterer opbevaring af prøver til fremtidig forskning.
EXKLUSIONSKRITERIER:
Et forsøgsperson vil ikke være berettiget til denne undersøgelse, hvis 1 eller flere af følgende kriterier er opfyldt:
- Samtidig rutinebehandling med enhver receptpligtig, håndkøbsmedicin, urtemedicin eller holistisk medicin, der vides eller mistænkes for at ændre atovaquon, inklusive rifampin, rifabutin og metoclopramid, i 14 dage før studiedeltagelsen.
- Forsøgspersoner, der modtager primær eller sekundær profylakse for PCP eller toxoplasmose.
- ARV-regimer indeholdende både EFV og ATV/r.
- Forsøgspersoner, der får hormonelle præventionsmidler inden for 90 dage efter undersøgelsesdag 1.
- Manglende evne til at opnå venøs adgang til prøvetagning.
Laboratorie- og/eller fysiske beviser for enhver aktiv opportunistisk infektion.
Diabetes mellitus, der kræver behandling med insulin, aktiv tuberkulose, hjertesygdom (ukontrolleret hypertension og/eller hjertesvigt osv.), nyresygdom (kronisk eller akut nyresvigt eller insufficiens, der resulterer i baseline serumkreatinin større end 1,5 gange øvre normalgrænse [ULN]) ), ubehandlet/ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom, ubehandlet/ukontrolleret psykiatrisk sygdom, aktiv hepatitis (leversvigt, der resulterer i leverfunktionsprøver på mere end 3 gange ULN, ascites eller gulsot i fravær af ATV) eller enhver anden tilstand, der kan interferere med fortolkningen af undersøgelsesresultaterne eller ikke være i forsøgspersonens bedste interesse efter efterforskerens mening.
- Positiv graviditetstest eller ammende kvinde.
- Tilstedeværelsen af vedvarende diarré eller malabsorption, der kan forstyrre individets evne til at absorbere lægemidler.
- Stof- eller alkoholbrug, der kan forringe sikkerheden eller efterlevelsen.
- Anamnese med intolerance eller allergisk reaktion (udslæt; nældefeber; hævede læber; åndedrætsbesvær) over for atovaquon.
- Blødningsforstyrrelser (hæmofili, G.I. eller intrakraniel blødning).
- Organtransplanteret modtager.
- Dokumenteret løbende problemer med medicinoverholdelse.
- Høj sandsynlighed for at skifte ARV-regime inden for 12 uger efter starten af studiet.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme steady state-farmakokinetikken for 2 doser atovaquon oral suspension i nærvær af ATV/r, EFV eller ingen ARV'er hos HIV-inficerede patienter.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
For at sammenligne vores farmakokinetiske resultater med den nyligt rapporterede interaktion mellem en enkelt dosis atovaquon+proguanil og ATV/r og EFV, og sammenligningsgruppen, som består af HIV-inficerede forsøgspersoner, i modsætning til en sammenligningsgruppe af raske forsøgspersoner...
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Joseph A Kovacs, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Pifer LL, Hughes WT, Stagno S, Woods D. Pneumocystis carinii infection: evidence for high prevalence in normal and immunosuppressed children. Pediatrics. 1978 Jan;61(1):35-41.
- Hughes WT, Feldman S, Chaudhary SC, Ossi MJ, Cox F, Sanyal SK. Comparison of pentamidine isethionate and trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. J Pediatr. 1978 Feb;92(2):285-91. doi: 10.1016/s0022-3476(78)80028-6.
- Winston DJ, Lau WK, Gale RP, Young LS. Trimethoprim-sulfamethoxazole for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Ann Intern Med. 1980 Jun;92(6):762-9. doi: 10.7326/0003-4819-92-6-762.
- Calderon MM, Penzak SR, Pau AK, Kumar P, McManus M, Alfaro RM, Kovacs JA. Efavirenz but Not Atazanavir/Ritonavir Significantly Reduces Atovaquone Concentrations in HIV-Infected Subjects. Clin Infect Dis. 2016 Apr 15;62(8):1036-1042. doi: 10.1093/cid/ciw028. Epub 2016 Jan 20.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 120017
- 12-CC-0017
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .