Studio sull'interazione tra farmaci antiretrovirali in volontari affetti da HIV

L'incidenza di infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e Toxoplasma gondii è sostanzialmente diminuita nei pazienti con infezione da HIV grazie alla potente combinazione di terapia antiretrovirale (ARV) e all'efficace profilassi. Il farmaco di scelta per la profilassi e il trattamento della PCP e della toxoplasmosi è rispettivamente trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX) e sulfadiazina. Nei pazienti che non possono tollerare queste terapie di prima linea, l'atovaquone è un'alternativa comune. Sebbene generalmente considerato sicuro ed efficace, un recente studio di interazione farmacologica che ha coinvolto una singola dose di una compressa combinata di atovaquone/proguanil (Malarone) in pazienti con infezione da HIV ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche di atovaquone erano significativamente ridotte (rispetto a volontari sani) del 75%, 74 % e 46% nei pazienti che assumevano rispettivamente i farmaci antiretrovirali efavirenz (EFV), lopinavir-ritonavir (LPV/r) e atazanavir-ritonavir (ATV/r). Il meccanismo di questa interazione farmacologica è sconosciuto, ma è presumibilmente dovuto all'induzione degli enzimi uridina difosfato glucuronsosiltransferasi (UGT) responsabili del metabolismo dell'atovaquone. L'entità di questa interazione è tale da suggerire fortemente un'interazione farmacologica clinicamente rilevante tra atovaquone e i suddetti ARV. Lo scopo di questo studio è determinare se i soggetti con infezione da HIV che ricevono regimi ARV contenenti ATV/r o EFV sperimentano riduzioni dell'esposizione all'atovaquone in condizioni di stato stazionario rispetto ai pazienti con infezione da HIV che non ricevono terapia ARV.

In questo studio in aperto, 30 soggetti con infezione da HIV parteciperanno a 1 di 3 gruppi di 10 (gruppi A, B e C). Il gruppo A sarà composto da 10 soggetti che stanno già ricevendo una terapia ARV combinata contenente ATV/r; Il gruppo B sarà composto da 10 soggetti già sottoposti a terapia antiretrovirale combinata contenente EFV; e il gruppo C sarà composto da 10 soggetti che non stanno attualmente ricevendo la terapia ARV. Tutti i soggetti nei Gruppi A, B e C saranno assegnati in modo casuale a ricevere atovaquone 750 mg due volte al giorno per 14 giorni (Fase 1) seguito da un periodo di washout di 2-6 settimane, seguito da atovaquone 1500 mg due volte al giorno per 14 giorni ( Fase 2), o viceversa. Il campionamento farmacocinetico (PK) per l'atovaquone avverrà il giorno 14 delle fasi 1 e 2.

I parametri PK di Atovaquone saranno determinati utilizzando metodi non compartimentali con il programma per computer professionale WinNonlin (versione 5.2; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). I seguenti parametri farmacocinetici saranno confrontati tra i gruppi: area sotto la curva di concentrazione rispetto al tempo (AUC?), concentrazione massima (Cmax), clearance orale apparente (Cl/F), tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) e metà -vita (T (Omega)). I dati di questa indagine determineranno se ATV/r e/o EFV alterano la farmacocinetica allo stato stazionario dell'atovaquone nei soggetti con infezione da HIV. Queste informazioni aiuteranno i medici a scegliere terapie alternative appropriate per il trattamento della PCP e della toxoplasmosi nei pazienti che non sono candidati alle terapie di prima linea.