Estudo de Interação Medicamentosa Antirretroviral em Voluntários com HIV

A incidência de infecções oportunistas, como pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) e Toxoplasma gondii, diminuiu substancialmente em pacientes com infecção por HIV devido à potente combinação de terapia antirretroviral (ARV) e profilaxia eficaz. A droga de escolha para profilaxia e tratamento de PCP e toxoplasmose é trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) e sulfadiazina, respectivamente. Em pacientes que não toleram essas terapias de primeira linha, a atovaquona é uma alternativa comum. Embora geralmente considerado seguro e eficaz, um estudo recente de interação medicamentosa envolvendo uma dose única de comprimido de combinação de atovaquona/proguanil (Malarone) em pacientes infectados pelo HIV mostrou que as concentrações plasmáticas de atovaquona foram significativamente reduzidas (em comparação com voluntários saudáveis) em 75%, 74 % e 46% em pacientes que tomam os medicamentos ARV efavirenz (EFV), lopinavir-ritonavir (LPV/r) e atazanavir-ritonavir (ATV/r), respectivamente. O mecanismo desta interação medicamentosa é desconhecido, mas presumivelmente devido à indução das enzimas uridina difosfato glucuronsosiltransferase (UGT) responsáveis ​​pelo metabolismo da atovaquona. A magnitude dessa interação é tal que sugere fortemente uma interação medicamentosa clinicamente relevante entre a atovaquona e os ARVs mencionados acima. O objetivo deste estudo é determinar se indivíduos infectados pelo HIV recebendo ATV/r ou regimes ARV contendo EFV apresentam reduções na exposição à atovaquona em condições de estado estacionário em comparação com pacientes infectados pelo HIV que não recebem terapia ARV.

Neste estudo aberto, 30 indivíduos infectados pelo HIV participarão em 1 de 3 grupos de 10 (Grupos A, B e C). O grupo A consistirá de 10 indivíduos que já estão recebendo terapia ARV combinada contendo ATV/r; O grupo B consistirá de 10 indivíduos que já recebem terapia ARV combinada contendo EFV; e o Grupo C consistirá de 10 indivíduos que não estão atualmente recebendo terapia ARV. Todos os indivíduos nos Grupos A, B e C serão designados aleatoriamente para receber atovaquona 750 mg duas vezes ao dia por 14 dias (Fase 1), seguido por um período de washout de 2 a 6 semanas, seguido por atovaquona 1500 mg duas vezes ao dia por 14 dias ( Fase 2), ou vice-versa. A amostragem farmacocinética (PK) para atovaquona ocorrerá no Dia 14 da Fase 1 e 2.

Os parâmetros PK da atovaquona serão determinados usando métodos não compartimentais com o programa de computador profissional WinNonlin (versão 5.2; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Os seguintes parâmetros farmacocinéticos serão comparados entre os grupos: área sob a curva concentração versus tempo (AUC ?), concentração máxima (Cmax), depuração oral aparente (Cl/F), tempo para atingir a concentração máxima (Tmax) e metade -vida (T (Ômega)). Os dados desta investigação determinarão se o ATV/r e/ou EFV alteram a farmacocinética do estado estacionário da atovaquona em indivíduos infectados pelo HIV. Essas informações ajudarão os médicos a escolher terapias alternativas apropriadas para o tratamento de PCP e toxoplasmose em pacientes que não são candidatos a terapias de primeira linha.