Исследование взаимодействия антиретровирусных препаратов с участием добровольцев с ВИЧ
Влияние атазанавира-ритонавира и эфавиренца на фармакокинетику атоваквона у ВИЧ-инфицированных добровольцев
Фон:
- Люди, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), подвержены риску заражения некоторыми заболеваниями. Двумя из этих заболеваний являются тип пневмонии, известный как PCP, и инфекция головного мозга, называемая токсоплазмозом. Большинство людей с ВИЧ принимают антиретровирусные (АРВ) препараты для лечения ВИЧ и снижения риска инфекций. Однако некоторые АРВ-препараты могут сделать менее эффективными другие препараты, используемые для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза. Исследователи хотят протестировать определенные АРВ-препараты, чтобы увидеть, влияют ли они на атоваквон, препарат, используемый для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза.
Цели:
- Чтобы узнать, снижают ли АРВ-препараты атазанавир-ритонавир или эфавиренц уровень атовакона в крови.
Право на участие:
- Лица в возрасте от 18 до 70 лет, инфицированные ВИЧ.
- Участники должны принимать эфавиренз или атазанавир-ритонавир или не принимать никаких АРВ-препаратов.
Дизайн:
- Участники пройдут медицинский осмотр и историю болезни. У них также будут анализы крови и мочи.
- Это исследование включает скрининговое посещение и пять учебных посещений. Два ознакомительных визита продлятся около 12 часов; остальные три посещения продлятся около 1 часа каждое.
- Участники получат либо низкую дозу, либо высокую дозу атовакона в течение 14 дней. Они будут записывать дозы и любые симптомы в дневник дома.
- Через 14 дней у участников будет 12-часовой визит для сдачи образцов крови. Будет период вымывания без введения доз до 6 недель.
- После периода вымывания участники будут переключать уровни дозы либо на высокую, либо на низкую дозу.
- Через 14 дней у участников будет 12-часовой визит для сдачи образцов крови.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Заболеваемость оппортунистическими инфекциями, такими как Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) и Toxoplasma gondii, значительно снизилась у пациентов с ВИЧ-инфекцией благодаря эффективной комбинированной антиретровирусной (АРВ) терапии и эффективной профилактике. Препаратами выбора для профилактики и лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза являются триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП-СМХ) и сульфадиазин соответственно. У пациентов, которые не переносят эти препараты первой линии, обычной альтернативой является атоваквон. Несмотря на то, что в целом считается безопасным и эффективным, недавнее исследование лекарственного взаимодействия, включающее разовую дозу комбинированной таблетки атовакона/прогуанила (маларона) у ВИЧ-инфицированных пациентов, показало, что концентрация атовакона в плазме была значительно снижена (по сравнению со здоровыми добровольцами) на 75%, 74 % и 46% у пациентов, принимающих АРВ-препараты эфавиренз (EFV), лопинавир-ритонавир (LPV/r) и атазанавир-ритонавир (ATV/r) соответственно. Механизм этого лекарственного взаимодействия неизвестен, но предположительно связан с индукцией ферментов уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ), ответственных за метаболизм атоваквона. Величина этого взаимодействия такова, что убедительно свидетельствует о клинически значимом лекарственном взаимодействии между атоваквоном и вышеупомянутыми АРВ-препаратами. Целью данного исследования является определение того, испытывают ли ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие АРВ-препараты, содержащие ATV/r или EFV, снижение воздействия атоваквона в стабильных условиях по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами, не получающими АРВ-терапию.
В этом открытом исследовании 30 ВИЧ-инфицированных будут участвовать в 1 из 3 групп по 10 человек (группы A, B и C). Группа А будет состоять из 10 субъектов, которые уже получают комбинированную АРВ-терапию, содержащую ATV/r; Группа B будет состоять из 10 субъектов, уже получающих комбинированную АРВ-терапию, содержащую EFV; и группа C будет состоять из 10 субъектов, которые в настоящее время не получают АРВ-терапию. Все субъекты в группах A, B и C будут случайным образом распределены для получения атоваквона по 750 мг два раза в день в течение 14 дней (фаза 1) с последующим 2-6-недельным периодом вымывания, после чего следует прием атовакона по 1500 мг два раза в день в течение 14 дней (Фаза 1). Фаза 2) или наоборот. Отбор фармакокинетических (ФК) образцов атоваквона будет проводиться на 14-й день Фазы 1 и 2.
ФК-параметры атоваквона будут определять с использованием некомпартментных методов с помощью профессиональной компьютерной программы WinNonlin (версия 5.2; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Среди групп будут сравниваться следующие фармакокинетические параметры: площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC ?), максимальная концентрация (Cmax), кажущийся пероральный клиренс (Cl/F), время достижения максимальной концентрации (Tmax) и половина -жизнь (Т (Омега)). Данные этого исследования позволят определить, изменяют ли ATV/r и/или EFV фармакокинетику атоваквона в равновесном состоянии у ВИЧ-инфицированных субъектов. Эта информация поможет клиницистам в выборе соответствующих альтернативных методов лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза у пациентов, которые не являются кандидатами на терапию первой линии.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Субъект будет считаться подходящим для этого исследования, только если он соответствует всем следующим критериям:
- В возрасте от 18 до 70 лет.
- ВИЧ-инфицированные пациенты, стабилизировавшиеся (больше или равные 90 дням) на схемах АРВ-терапии, включающих эфавиренз 600 мг в сутки или атазанавир/ритонавир 300/100 мг в сутки, или ВИЧ-инфицированные пациенты, не получающие АРВ-терапию.
- Количество клеток CD4 больше или равно 350 клеток/мм3 у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получающих АРВ-терапию.
- Клетки CD4 >200 клеток/мм3 у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих АРВ-терапию.
- Вирусологически подавленные пациенты, получающие АРВ-терапию (<200 копий/мл как минимум 2 раза подряд в течение 6 месяцев до включения).
- Женщины детородного возраста, которые могут и хотят предотвратить беременность путем (а) воздержания или (б) использования эффективных методов контроля рождаемости, таких как презервативы, в течение периода исследования и в течение 1 месяца после завершения исследования.
- Субъект соглашается хранить образцы для будущих исследований.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Субъект не будет допущен к участию в этом исследовании, если он соответствует одному или нескольким из следующих критериев:
- Сопутствующая рутинная терапия любыми рецептурными, безрецептурными, травяными или холистическими препаратами, которые, как известно или подозреваются, изменяют атоваквон, включая рифампин, рифабутин и метоклопрамид, в течение 14 дней до участия в исследовании.
- Субъекты, получающие первичную или вторичную профилактику пневмоцистной пневмонии или токсоплазмоза.
- Схемы АРВ-терапии, содержащие как EFV, так и ATV/r.
- Субъекты, получающие гормональные контрацептивы в течение 90 дней после 1-го дня исследования.
- Невозможность получить венозный доступ для взятия образца.
Лабораторные и/или физические доказательства любой активной оппортунистической инфекции.
Сахарный диабет, требующий лечения инсулином, активный туберкулез, сердечные заболевания (неконтролируемая гипертензия и/или сердечная недостаточность и т. д.), заболевания почек (хроническая или острая почечная недостаточность или недостаточность, приводящая к тому, что исходный уровень креатинина в сыворотке превышает верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза [ВГН] ), нелеченное/неконтролируемое заболевание щитовидной железы, нелеченное/неконтролируемое психическое заболевание, активный гепатит (печеночная недостаточность, приводящая к повышению показателей функции печени более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, асцит или желтуха при отсутствии АТВ) или любое другое состояние, которое может мешать интерпретация результатов исследования или не отвечает интересам субъекта, по мнению Исследователя.
- Положительный тест на беременность или кормящая женщина.
- Наличие стойкой диареи или мальабсорбции, которые могут повлиять на способность субъекта усваивать наркотики.
- Употребление наркотиков или алкоголя, которое может снизить безопасность или соблюдение режима лечения.
- Непереносимость или аллергическая реакция (сыпь, крапивница, опухшие губы, затрудненное дыхание) на атовакон в анамнезе.
- Нарушения свертываемости крови (гемофилия, ЖКТ или внутричерепное кровотечение).
- Реципиент трансплантата органов.
- Документально подтвержденные постоянные проблемы с соблюдением режима лечения.
- Высокая вероятность смены схемы АРВ в течение 12 недель от начала исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
|---|
|
Основной целью данного исследования является определение фармакокинетики равновесного состояния 2 доз пероральной суспензии атовакона в присутствии ATV/r, EFV или без АРВ-препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
|---|
|
Чтобы сравнить наши результаты фармакокинетики с недавно сообщенным взаимодействием между однократной дозой атовакона + прогуанила и ATV/r и EFV, и контрольной группой, состоящей из ВИЧ-инфицированных субъектов, в отличие от контрольной группы здоровых субъектов...
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Joseph A Kovacs, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Pifer LL, Hughes WT, Stagno S, Woods D. Pneumocystis carinii infection: evidence for high prevalence in normal and immunosuppressed children. Pediatrics. 1978 Jan;61(1):35-41.
- Hughes WT, Feldman S, Chaudhary SC, Ossi MJ, Cox F, Sanyal SK. Comparison of pentamidine isethionate and trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. J Pediatr. 1978 Feb;92(2):285-91. doi: 10.1016/s0022-3476(78)80028-6.
- Winston DJ, Lau WK, Gale RP, Young LS. Trimethoprim-sulfamethoxazole for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Ann Intern Med. 1980 Jun;92(6):762-9. doi: 10.7326/0003-4819-92-6-762.
- Calderon MM, Penzak SR, Pau AK, Kumar P, McManus M, Alfaro RM, Kovacs JA. Efavirenz but Not Atazanavir/Ritonavir Significantly Reduces Atovaquone Concentrations in HIV-Infected Subjects. Clin Infect Dis. 2016 Apr 15;62(8):1036-1042. doi: 10.1093/cid/ciw028. Epub 2016 Jan 20.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 120017
- 12-CC-0017
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .