Antiretroviral legemiddelinteraksjonsstudie hos frivillige med HIV
Påvirkningen av atazanavir-ritonavir og efavirenz på atovaquon farmakokinetikk hos HIV-infiserte frivillige
Bakgrunn:
– Personer som er smittet med humant immunsviktvirus (HIV) står i fare for å få visse sykdommer. To av disse sykdommene er en type lungebetennelse kjent som PCP og en hjerneinfeksjon kalt toksoplasmose. De fleste med HIV tar antiretrovirale (ARV) legemidler for å behandle HIV og redusere risikoen for infeksjoner. Noen ARV-medisiner kan imidlertid gjøre andre legemidler som brukes til å behandle PCP og toksoplasmose mindre effektive. Forskere ønsker å teste spesifikke ARV-medisiner for å se om de påvirker atovaquone, et medikament som brukes til å behandle PCP og toksoplasmose.
Mål:
- For å se om ARV-legemidler atazanavir-ritonavir eller efavirenz senker blodnivået av atovakvon.
Kvalifisering:
- Personer mellom 18 og 70 år som har HIV.
- Deltakerne må ta efavirenz eller atazanavir-ritonavir, eller ikke ta noen ARV-legemidler.
Design:
- Deltakerne vil bli screenet med en fysisk undersøkelse og medisinsk historie. De vil også ha blod- og urinprøver.
- Denne studien har et screeningbesøk og fem studiebesøk. To av studiebesøkene vil vare i ca. 12 timer; de tre andre besøkene vil vare ca. 1 time hver.
- Deltakerne vil motta enten en lav dose eller høy dose atovakvon å ta i 14 dager. De vil registrere doser og eventuelle symptomer på et dagbokkort hjemme.
- Etter 14 dager vil deltakerne ha et 12-timers besøk for å gi blodprøver. Det vil være en utvaskingsperiode uten doser i opptil 6 uker.
- Etter utvaskingsperioden vil deltakerne bytte dosenivåer til enten høy eller lav dose.
- Etter 14 dager vil deltakerne ha et 12-timers besøk for å gi blodprøver.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Forekomsten av opportunistiske infeksjoner som Pneumocystis jirovecii lungebetennelse (PCP) og Toxoplasma gondii har gått betydelig ned hos pasienter med HIV-infeksjon på grunn av potent kombinasjonsbehandling med antiretroviral (ARV) og effektiv profylakse. Det foretrukne stoffet for profylakse og behandling av PCP og toksoplasmose er henholdsvis trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) og sulfadiazin. Hos pasienter som ikke kan tolerere disse førstelinjebehandlingene, er atovakvon et vanlig alternativ. Selv om den generelt anses som trygg og effektiv, viste en nylig medikamentinteraksjonsstudie som involverte en enkeltdose kombinasjonstablett av atovakvon/proguanil (Malarone) hos HIV-infiserte pasienter at plasmakonsentrasjonen av atovakvon ble betydelig redusert (sammenlignet med friske frivillige) med 75 %, 74 % og 46 % hos pasienter som tar henholdsvis ARV-medisinene efavirenz (EFV), lopinavir-ritonavir (LPV/r) og atazanavir-ritonavir (ATV/r). Mekanismen for denne legemiddelinteraksjonen er ukjent, men skyldes antagelig induksjon av uridindifosfat glukuronsosyltransferase (UGT) enzymer som er ansvarlige for metabolismen av atovakvon. Størrelsen på denne interaksjonen er slik at den sterkt antyder en klinisk relevant legemiddelinteraksjon mellom atovakvon og de nevnte ARVene. Hensikten med denne studien er å bestemme om HIV-infiserte personer som får ATV/r eller EFV-holdige ARV-regimer, opplever reduksjoner i atovakvoneksponering under steady state-forhold sammenlignet med HIV-infiserte pasienter som ikke får ARV-behandling.
I denne åpne studien vil 30 HIV-infiserte personer delta i 1 av 3 grupper på 10 (gruppe A, B og C). Gruppe A vil bestå av 10 forsøkspersoner som allerede får ARV-kombinasjonsbehandling som inneholder ATV/r; Gruppe B vil bestå av 10 forsøkspersoner som allerede får kombinasjonsbehandling med ARV som inneholder EFV; og gruppe C vil bestå av 10 forsøkspersoner som for tiden ikke mottar ARV-behandling. Alle forsøkspersoner i gruppe A, B og C vil bli tilfeldig tildelt til enten å motta atovakvon 750 mg to ganger daglig i 14 dager (fase 1) etterfulgt av en 2-6 ukers utvaskingsperiode, etterfulgt av atovakvon 1500 mg to ganger daglig i 14 dager ( Fase 2), eller omvendt. Farmakokinetisk (PK) prøvetaking for atovakvon vil finne sted på dag 14 i fase 1 og 2.
Atovaquone PK-parametere vil bli bestemt ved bruk av ikke-kompartmentelle metoder med WinNonlin profesjonelle dataprogram (versjon 5.2; Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Følgende PK-parametere vil bli sammenlignet mellom gruppene: areal under kurven for konsentrasjon vs. tid (AUC ?), maksimal konsentrasjon (Cmax), tilsynelatende oral clearance (Cl/F), tid for å nå maksimal konsentrasjon (Tmax), og halvparten -liv (T (Omega)). Data fra denne undersøkelsen vil avgjøre om ATV/r og/eller EFV endrer steady state PK av atovakvon hos HIV-infiserte personer. Denne informasjonen vil hjelpe klinikere med å velge passende alternative terapier for behandling av PCP og toksoplasmose hos pasienter som ikke er kandidater for førstelinjebehandling.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
Et emne vil kun anses som kvalifisert for denne studien hvis alle følgende kriterier er oppfylt:
- Mellom 18 og 70 år.
- HIV-infiserte pasienter stabiliserte seg (større enn eller lik 90 dager) på ARV-regimer som inneholder efavirenz 600 mg daglig, eller atazanavir/ritonavir 300/100 mg daglig eller HIV-infiserte pasienter som ikke får ARV-behandling.
- CD4-celler større enn eller lik 350 celler/mm3 for HIV-infiserte pasienter som ikke mottar ARV-behandling.
- CD4-celler >200 celler/mm3 for HIV-infiserte pasienter som får ARV-behandling.
- Virologisk supprimerte pasienter som mottar ARV-behandling (<200 kopier/ml ved minst 2 påfølgende anledninger, innen 6 måneder før registrering).
- Kvinner i fruktbar alder som er i stand til og villige til å forhindre graviditet ved å (a) praktisere avholdenhet eller (b) bruke effektive prevensjonsmetoder, slik som kondomer, i løpet av studieperioden og i 1 måned etter at studien er fullført.
- Forsøkspersonen godtar lagring av prøver for fremtidig forskning.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
Et emne vil ikke være kvalifisert for denne studien hvis 1 eller flere av følgende kriterier er oppfylt:
- Samtidig rutinebehandling med alle reseptbelagte, reseptfrie, urte- eller holistiske medisiner som er kjent eller mistenkt for å endre atovakvon, inkludert rifampin, rifabutin og metoklopramid, i 14 dager før studiedeltakelsen.
- Personer som mottar primær eller sekundær profylakse for PCP eller toksoplasmose.
- ARV-regimer som inneholder både EFV og ATV/r.
- Forsøkspersoner som får hormonelle prevensjonsmidler innen 90 dager etter studiedag 1.
- Manglende evne til å få venøs tilgang for prøvetaking.
Laboratorie- og/eller fysiske bevis på aktiv opportunistisk infeksjon.
Diabetes mellitus som krever behandling med insulin, aktiv tuberkulose, hjertesykdom (ukontrollert hypertensjon og/eller hjertesvikt etc.), nyresykdom (kronisk eller akutt nyresvikt eller insuffisiens som resulterer i baseline serumkreatinin høyere enn 1,5 ganger øvre normalgrense [ULN] ), ubehandlet/ukontrollert skjoldbruskkjertelsykdom, ubehandlet/ukontrollert psykiatrisk sykdom, aktiv hepatitt (leversvikt som resulterer i leverfunksjonstester høyere enn 3 ganger ULN, ascites eller gulsott i fravær av ATV), eller enhver annen tilstand som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene eller ikke være i fagets beste interesse etter etterforskerens oppfatning.
- Positiv graviditetstest eller ammende kvinne.
- Tilstedeværelsen av vedvarende diaré eller malabsorpsjon som kan forstyrre pasientens evne til å absorbere legemidler.
- Bruk av rusmidler eller alkohol som kan svekke sikkerhet eller etterlevelse.
- Anamnese med intoleranse eller allergisk reaksjon (utslett, elveblest, hovne lepper, pustevansker) overfor atovakvon.
- Blødningsforstyrrelser (hemofili, G.I. eller intrakraniell blødning).
- Organtransplantert mottaker.
- Dokumentert pågående problemer med medisinoverholdelse.
- Høy sannsynlighet for å bytte ARV-regime innen 12 uker etter starten av studien.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
Hovedmålet med denne studien er å bestemme steady state farmakokinetikken til 2 doser atovakvon oral suspensjon i nærvær av ATV/r, EFV eller ingen ARV hos HIV-infiserte pasienter.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
For å sammenligne våre PK-resultater med den nylig rapporterte interaksjonen mellom en enkeltdose av atovaquone+proguanil og ATV/r og EFV, og komparatorgruppen som består av HIV-infiserte personer, i motsetning til en sammenligningsgruppe av friske subjekter...
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Joseph A Kovacs, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Pifer LL, Hughes WT, Stagno S, Woods D. Pneumocystis carinii infection: evidence for high prevalence in normal and immunosuppressed children. Pediatrics. 1978 Jan;61(1):35-41.
- Hughes WT, Feldman S, Chaudhary SC, Ossi MJ, Cox F, Sanyal SK. Comparison of pentamidine isethionate and trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. J Pediatr. 1978 Feb;92(2):285-91. doi: 10.1016/s0022-3476(78)80028-6.
- Winston DJ, Lau WK, Gale RP, Young LS. Trimethoprim-sulfamethoxazole for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Ann Intern Med. 1980 Jun;92(6):762-9. doi: 10.7326/0003-4819-92-6-762.
- Calderon MM, Penzak SR, Pau AK, Kumar P, McManus M, Alfaro RM, Kovacs JA. Efavirenz but Not Atazanavir/Ritonavir Significantly Reduces Atovaquone Concentrations in HIV-Infected Subjects. Clin Infect Dis. 2016 Apr 15;62(8):1036-1042. doi: 10.1093/cid/ciw028. Epub 2016 Jan 20.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 120017
- 12-CC-0017
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .