- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT01782274
Proteombaseret immunterapi af hjernemetastaser fra brystkræft
Proteombaseret personlig immunterapi af hjernemetastaser fra brystkræft
Forsøgshypotese: Akut, fremadskridende dødelig neuroonkologisk proces kan overføres til kronisk og ikke-dødelig, overlevelsesrater og livskvalitet kan forbedres ved kontrol af tumorcellers (TC'er) mængde og målrettet regulering af effektorfunktioner af tumorstamceller (TSC'er) ).
Kort beskrivelse:
Førstelinjebehandlingen af hjernemetastaser af brystkræft (BMBC) involverer allogene haploidentiske hæmatopoietiske stamceller (HSC'er), dendritisk vaccine (DV) og cytotoksiske lymfocytter (CTL'er).
TC'er og TSC'er er isoleret fra BMBC-prøve. Dendritiske celler isoleres fra mononukleære celler fra perifert blod og dyrkes. Tumorprøve giver tumorspecifikke antigener til fremstilling af DV. CTL'er opnås fra perifert blod efter DV-administrationer. HSC'er høstes fra nært beslægtet donor efter administration af granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF).
Allogene HSC'er administreres intratekalt 5 gange hver 2. uge på dag 1, 14, 28, 42, 56. DV gives 3 gange hver 2. uge (dag 14, 28, 42) subkutant i fire punkter. CTL'er administreres hver 2. uge i 3 måneder, derefter 3 gange hver 1. måned intrathecalt. Seks måneder efter terapiafslutningen evalueres effektiviteten, og den kohorte, der viser effektivitet, fortsætter behandlingen, mens en kohorte, der ikke viser nogen effektivitet, overføres til den aktive komparatorarm.
Anden linje terapi involverer DV med rekombinante proteiner, CTL'er og autolog HSC med modificeret proteom. Autologe HSC'er mobiliseres af G-CSF.
Carcinogenese-frie intracellulære signaltransduktionsveje, der er i stand til at reagere på målrettet regulering af terapeutiske cellesystemer med specifikke egenskaber, detekteres i TSC'er ved hjælp af komplet transkriptomprofilering af genekspression, proteomkortlægning og profilering af proteiner, bioinformation og matematisk analyse og matematisk modellering af protein profiler. For at finde centrale onkospecifikke proteiner i TSC'er og TC'er påvises målene for TSC'er-regulering, såvel som proteinligander, der er i stand til at regulere reproduktive og proliferative egenskaber af TSC'er.
Ved at bruge disse data fra TC'er og TSC'er-proteiner fremstilles cellepræparaterne til at initiere adoptiv immunrespons: DV fyldt med rekombinante proteiner analoge med nøgletumorantigener, CTL'er og autologe proteombaserede HSC'er.
Autologe HSC'er, DV og CTL'er administreres som i førstelinjebehandlingen.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Forsøget vil omfatte 60 tilfælde af refraktorhjernemetastaser fra brystkræft (BMBC) af forskellig malignitet efter ikke mindre end én linje med standard kemoterapi og komplet strålebehandlingsforløb.
Førstelinjebehandlingen af BMBC involverer allogene hæmatopoietiske stamceller (HSC'er), dendritisk vaccine (DV) og cytotoksiske lymfocytter (CTL'er).
HSC'er bruges til at stimulere individualiseret adoptiv immunrespons, til at påvirke tumorceller toksisk og til at regulere tumorstamceller (TSC'er) målrettet for at undertrykke deres reproduktive og proliferative potentiale. For at opnå HSC modtager donoren 8 subkutane administrationer af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) med 8-10 timers interval i 4 dage. De første tre dage er en enkelt dosis 2,5 mcg pr. 1 kg vægt, den sidste dag fordobles dosis. Stamcellerne høstes på dag 5. Røde blodlegemer udtages ved centrifugering. Indholdet af cellemarkører vurderes ved flowcytometri. Resultatet vurderes efter cytokoncentratberigelse og fjernelse af modne celler og plasma fra det. Præparatet opbevares i rør pr. 4 ml med kryobeskytter og 10% polyglucinopløsning. Stamcelleandel er ikke mindre end 0,5x106 CD34+, og lymfocytandel er ikke mindre end 0,5x109 pr. administration.
Prøven af hjernetumor opnås gennem stereotaktisk/endoskopisk/åben biopsi fra alle patienter, der er inkluderet i forsøget. Tumorcellerne (TC'er) og TSC'er er immunkemisk isoleret fra BMBC-biopsiprøve. Den ene del af tumorprøven bruges til standard histologisk, cytologisk og immunkemisk testning, mens tumorceller (TC'er) og tumorstamceller (TSC'er) (CD44+, CD24-/LowLin-) isoleres fra den anden del.
Dendritiske celler isoleres fra mononukleære celler fra perifert blod og dyrkes. Tumorprøve giver tumorspecifikke antigener til fremstilling af dendritiske vaccine (DV).
Fremstilling af CTL'er har til formål at øge cytotoksisk effekt på tumor på grund af et stort antal cirkulerende CTL'er. Cytotoksiske lymfocytter (CTL'er) isoleres fra ca. 100 ml perifert blod efter 3 DV-administrationer, og af dem dyrkes dendritiske celler (DC'er). Derefter tages perifert blod gentagne gange, og lymfocytter isoleres. CTL'erne er co-dyrket med DC'er fyldt med tumorantigener (førstelinjeterapi) eller rekombinante proteiner analoge med centrale onkospecifikke proteiner (anden linieterapi) i flere gange for at udvide deres antal (108-109). Deres immunfænotype påvises, og CTL'er kryokonserveres. Den første stimulering af CTL'er med DC'er varer 6-8 dage, den anden varer 2-4 dage, næste 2 dage stimuleres lymfocytterne for tredje og fjerde gang. Og derefter stimuleres de modtagne lymfocytter af IL-2 i 2 dage.
Seks måneder efter afslutning af førstelinjebehandlingen evalueres effektiviteten, og kohorten, der viser effektivitet, fortsætter terapien, mens kohorte, der ikke udviser effektivitet, vil fortsætte forsøget med andenlinjeterapi.
Den anden linjes terapiarm anvender DV med rekombinante proteiner analoge med onkospecifikke nøgleproteiner, autologe CTL'er og autologe HSC'er med modificeret proteom.
Autologe HSC'er modtages fra forsøgsdeltageren som beskrevet tidligere. Cellepræparation af HSC til aktiv komparatorarm opnås af cytokoncentratet af autologe mononukleære celler af perifert blod efter mobilisering som specificeret for eksperimentel arm. Tumorspecifikke antigener for aktiv komparatorgruppe tilvejebringes af patientens tumorvæv.
TC'er og TSC'er samt HSC'er fra patienten gennemgår fuldstændig transkriptomkortlægning og genekspressionsprofilering (CTMGEP) og proteomkortlægning og proteinprofilering (PMPP). Nøgle (3 eller 4 proteiner med maksimal normaliseret intensitet) onkospecifikke proteiner (OSP) bestemmes i henhold til proteomtestning af TC'er, mens proteomprofilering af TSC'er og brug af databaser over protein-protein-relationer tillader påvisning af intracellulære signaltransduktionsveje (ISTP) upåvirket ved carcinogenese og i stand til at regulere. Der detekteres også receptormembranmål til at påvirke disse signalveje (acceptormembranproteiner), såvel som proteiner, der er i stand til at aktivere dem (proteinligander). CTMGEP af TSC'er bekræfter diagnosticeret funktionel ISTP. Matematisk modellering af CTMGEP og sammenligning med Affymetrix GeneChip Humant genom U133A Array-data afslører perturbagener, der er i stand til kemisk at inducere HSC'er og til at modificere deres proteomprofil for at give sekretion af nødvendige proteinligander. Databaseanalysen tillader forståelse af, hvordan ændringer i genekspression induceret af et lavmolekylært middel eller mikro-RNA svarer til ændringerne observeret i den undersøgte profil. Hvis korrespondancen er væsentlig, antages det, at midlet eller lignende midler kan initiere virkningen. Hvis anti-relation er signifikant, formodes midlet at initiere en modsat effekt i genekspressionsmodifikation. Transkriptomet af HSC'er modificeres ved co-dyrkning af mononukleære celler med perturbagener. Deres biologiske effektivitet evalueres in vitro i Homunculus bioreaktor. Derefter opbevares præparatet som beskrevet tidligere.
Individuel DV fremstilles ud fra leukokoncentratet af patientens perifere blod. Lymfocytterne isoleres, dyrkes med G-CSF og interleukin-2, konditioneres af tumorspecifikke antigener, TNF-α og PGE2 i 48 timer og fyldes med rekombinante proteiner, der er identiske med nøgletumorspecifikke antigener påvist ved proteomisk test af TC'er. Grundlæggende mekanisme for individuel DV-immuneffekt er udarbejdelse af tumortoksiske lymfocytter af patientens organisme.
CTL'er opnås som beskrevet tidligere. Indgrebet er beskrevet i det relevante afsnit.
Toksicitet vil blive vurderet i henhold til CTC-NCI kriterier. Effektiviteten vurderes efter følgende kriterier:
- Fuldstændig effekt - fuld forsvinden af alle tumorfoci
- Delvis effekt - reduktion af tumorstørrelse og/eller metastatiske foci med ikke mindre end 50 % og ingen tegn på nye neoplasmer
- Stabilisering - reduktion af tumorfocistørrelse med mindre end 50% og ingen tegn på nye neoplasmer
- Fremskridt - vækst af tumorfoci under terapien. I tilfælde af mosaikeffekt, når en del af foci skrider frem og en del er stabil eller reducerende, fortsættes terapien, men tilfældene analyseres uden for konteksten "Respons på terapien"
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Moscow, Den Russiske Føderation, 115478
- ZAO "NeuroVita Clinic of Interventional and Restorative Neurology and Therapy"
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Morfologisk bekræftede brystkræftmetastaser til hjernen (i tilfælde af tilbagefald og umulighed af biopsi, diagnose baseret på radiologiske og andre diagnostiske metoder)
- Hjernemetastaser fra brystkræftrefraktor til 1. og efterfølgende konventionelle kemoterapier og strålebehandling, i tilfælde af at deres fjernelse ikke er mulig
- Hjernemetastaser af brystkræft får tilbagefald efter ikke mindre end ét kursus med konventionel kemoterapi og strålebehandling, hvis deres fjernelse ikke er mulig.
- Tilgængelighed af HLA delvist kompatibel relateret donor
- Forventet levetid på ikke mindre end 3 måneder
- Fravær af alvorlig dekompenseret organdysfunktion
- Informeret samtykke fra patienten
- Informeret samtykke fra donor
Ekskluderingskriterier:
- Manglende opfyldelse af et af inklusionskriterierne
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NON_RANDOMIZED
- Interventionel model: PARALLEL
- Maskning: INGEN
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: allogene stamceller
3 ml suspension af allogene hæmatopoietiske celler i 0,9% NaCl-opløsning administreres i L3-L4-hvirvlernes mellemrum med 16-18G nål.
Præparatet administreres hver 2. uge i de første 2 måneder (på dag 1, 14, 28, 42, 56). 2 ml individuel dendritisk vaccine administreres subkutant i 4 punkter (skuldre og mave) 3 gange hver 14. dag fra behandlingens begyndelse (på dag 14, 28 og 42).
Meloxicam, 7,5 mcg én gang dagligt startes fra dag 7 til dag 42.
Præparation af cytotoksiske lymfocytter administreres intratekalt en gang om 2 uger i løbet af de første 3 måneder og derefter en gang om måneden i tre måneder.
|
|
Aktiv komparator: autologe stamceller
3 ml suspension af proteommodificerede autologe hæmatopoietiske celler i 0,9% NaCl-opløsning administreres i L3-L4-hvirvlernes mellemrum med 16-18G nål.
Præparatet administreres hver 2. uge i de første 2 måneder (på dag 1, 14, 28, 42, 56). 2 ml individuel dendritisk vaccine administreres subkutant i 4 punkter (skuldre og mave) 3 gange hver 14. dag fra behandlingens begyndelse (på dag 14, 28 og 42).
Meloxicam, 7,5 mcg én gang dagligt startes fra dag 7 til dag 42.
Præparation af cytotoksiske lymfocytter administreres intratekalt en gang om 2 uger i løbet af de første 3 måneder og derefter en gang om måneden i tre måneder.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
---|---|
Alle forårsager dødelighed
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
---|---|
Fuldstændig forsvinden af alle tumorfoci
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
---|---|
reduktion af tumorstørrelse med ikke mindre end 50 % og fravær af nye foci
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Andrey S. Bryukhovetskiy, MD, ZAO "NeuroVita Clinic of Interventional and Restorative Neurology and Therapy"
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Bryukhovetskiy IS, Mischenko PV, Tolok EV, Zaitcev SV, Khotimchenko YS, Bryukhovetskiy AS. Directional migration of adult hematopoeitic progenitors to C6 glioma in vitro. Oncol Lett. 2015 Apr;9(4):1839-1844. doi: 10.3892/ol.2015.2952. Epub 2015 Feb 10.
- Bryukhovetskiy A, Shevchenko V, Kovalev S, Chekhonin V, Baklaushev V, Bryukhovetskiy I, Zhukova M. To the novel paradigm of proteome-based cell therapy of tumors: through comparative proteome mapping of tumor stem cells and tissue-specific stem cells of humans. Cell Transplant. 2014;23 Suppl 1:S151-70. doi: 10.3727/096368914X684907. Epub 2014 Oct 9.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske processer
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter sted
- Neoplastiske processer
- Neoplasmer i centralnervesystemet
- Neoplasmer i nervesystemet
- Neoplasma Metastase
- Neoplasmer i hjernen
- Neoplasmer, Anden Primær
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Immunologiske faktorer
- Vacciner
Andre undersøgelses-id-numre
- BrCr/2012
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Neoplasma Metastase
-
Guangzhou First People's HospitalAfsluttet