For at undersøge sikkerheden, farmakodynamikken og virkningen på allergisk reaktivitet af den toll-lignende receptor 7 (TLR7) agonist GSK2245035 hos personer med luftvejsallergier

Inklusionskriterier:

• Godt generelt helbred, som bestemt af en ansvarlig og erfaren læge, baseret på en medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietest og hjerteovervågning. Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigator er enig i, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne
• Kropsvægt >=45 kg (kg)
• Anamnese med symptomatisk pollen- eller flerårig allergen-drevet allergisk rhinitis med eller uden mild astma (med en klar sammenhæng mellem eksponering for allergen og udvikling af symptomer) i mere end 2 år
• Positiv hudallergitest (hval >=3 mm[millimeter]) eller serumallergenspecifik Immunoglobulin E (IgE) (>=klasse 2) for flerårige allergener og/eller pollenallergener, relevant for forskningsenhedens område, inden for en år fra studiestart
• Positiv screening af nasal allergenudfordring, defineret ved en total nasal symptomscore (TNSS) respons på >=5 (på en 12-punkts skala) og et fald i Peak Nasal Inspiratory Flow (PNIF) på >30 %
• Hanner og ikke-gravide eller ikke-ammende kvinder mellem 18 og 65 år inklusive på tidspunktet for underskrivelsen af ​​samtykkeerklæringen
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er i ikke-fertil alder, defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi, eller postmenopausal, defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikel) stimulerende hormon (FSH) >40 millioner internationale enheder (MIU)/ml og østradiol <40 picogram (pg)/ml (<147 picomol (pmol)/liter (L) bekræfter). Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil være forpligtet til at bruge en af ​​præventionsmetoderne med en fejlrate på <1 %, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT bør der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er i den fødedygtige alder og har en negativ tidlig graviditetstest ved screening, bekræftet menstruation og/eller en negativ tidlig graviditetstest inden for 10 dage før det første doseringsbesøg, en negativ tidlig graviditetstest før hver dosering og accepterer: at bruge en af ​​de påkrævede præventionsmetoder med en fejlrate på <1 %, startende mindst 2 uger før påbegyndelse af doseringen til tilstrækkeligt at minimere risikoen for graviditet på det tidspunkt. Forsøgspersonen skal acceptere at bruge prævention indtil fire dage efter sidste dosering; eller kun har partnere af samme køn, når dette er hendes foretrukne og sædvanlige livsstil
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en af ​​præventionsmetoderne: Kondom plus partnerbrug af et påkrævet højeffektivt præventionsmiddel (med en fejlrate på <1 %); eller Afholdenhed, defineret som seksuel inaktivitet i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicin til fire dage efter den sidste dosis

Ekskluderingskriterier:

• KRITERIER BASEREDE PÅ MEDICINSKE HISTORIER
• Anamnese med immunologiske lidelser eller andre sygdomme (herunder, men ikke begrænset til, malignitet, kardiovaskulær, gastro-intestinal, lever-, nyre-, hæmatologisk, neurologisk, endokrin eller lungesygdom), som efter investigator og GlaxoSmithKline (GSK) medicinske monitor kan udgøre yderligere risikofaktorer
• Næsetilstande, der ifølge investigatorens vurdering kan påvirke resultatet af undersøgelsen, dvs. perforering af næseseptum, næsepolypper, andre næsemisdannelser eller hyppige næseblod.
• Luftvejsinfektion inden for 4 uger før første dosis
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som: et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 drikkevarer for mænd eller >12 drikkevarer for kvinder. En drink svarer til 12 gram (g) alkohol: 12 ounce (360 ml) øl, 5 ounce (150 ml) vin eller 1,5 ounce (45 ml) 80 proof destilleret spiritus
• Anamnese med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller GSK medicinske monitors mening kontraindikerer deltagelse i denne undersøgelse
• Alvorlig astmaeksacerbation, der kræver hospitalsbesøg og/eller behandling med orale steroider eller høje doser af inhalerede steroider inden for 6 uger før screening
• Personer med en anamnese med behandling med allergen-specifik immunterapi inden for de seneste 5 år er udelukket. (Forsøgspersoner, der modtog ufuldstændig behandling med allergen-specifik immunterapi for mere end 5 år siden, kan inkluderes efter investigator og GSK Medical Monitors skøn)
• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, inklusive vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage før første dosering og i hele behandlings- og opfølgningsperioden, medmindre efter investigatorens og/eller GSK Medicals vurdering overvåge medicinen vil ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere emnesikkerheden. Acetaminophen er en undtagelse og vil være tilladt i daglige doser på op til 2 g fra screening til opfølgning. Godkendte præventionsmidler og præ-godkendte lægemidler som specificeret i protokollen er også undtaget
• Forsøgspersoner, der bruger steroidbehandling for allergisk rhinitis og/eller astma, kan deltage i undersøgelsen, hvis de kan forblive fri for medicin i hele behandlings- og opfølgningsperioden fra følgende tidsrum før screening: Nasale steroider - 4 uger, Orale steroider -12 uger, inhalerede steroider - 4 uger
• Forsøgspersoner, der bruger anden medicin mod deres allergiske rhinitis og/eller astma efter behov, kan deltage i undersøgelsen, hvis de kan afholde sig fra: Xanthiner (inklusive theophyllin, men ikke inklusive koffein), antikolinergika, kromoglycater, leukotrienantagonister, 5-lipoxygenasehæmmere og langtidsvirkende inhalerede beta-agonister fra 1 uge før screening og gennem hele behandlings- og opfølgningsperioden; Nasale antihistaminer - 48 timer før hvert besøg; Orale antihistaminer - 76 timer før hvert besøg; Nasale dekongestanter - 24 timer før hvert besøg; Orale dekongestanter - 24 timer før hvert besøg; Korttidsvirkende inhalerede beta-agonister - 48 timer før hvert besøg
• KRITERIER BASEREDE PÅ DIAGNOSTISKE VURDERINGER
• Et positivt resultat af Hepatitis B-overfladeantigen eller positivt Hepatitis C-antistof inden for 3 måneder efter screening
• En positiv test for humant immundefektvirus (HIV) antistof
• En positiv screening eller præ-dosis lægemiddel/alkohol screening, med følgende undtagelser: (a) Forsøgspersoner med positive resultater ved den indledende lægemiddelscreening er udelukket, medmindre de tidligere har afsløret brugen af ​​et receptpligtigt lægemiddel, der kan forårsage en positiv lægemiddelscreening, som ifølge efterforskerens og GSK Medical Monitors mening ikke udgøre nogen sikkerhedsrisici for forsøgspersonen og vil ikke kompromittere undersøgelsen (b) Forsøgspersoner med en positiv marihuana-skærm (THC) kan indgå i undersøgelsen efter investigatorens skøn, men alle før-dosis lægemiddel screeninger skal være negative (c) Forsøgspersoner med en positiv alkohol screening kan få denne test gentaget ved et efterfølgende screening besøg, men alle præ-dosis alkohol screeninger skal være negative.
• Præbronkodilatator FEV1 <=70 % af forudsagt ved screening
• ANDRE KRITERIER
• Deltagelse i et klinisk forsøg med modtagelse af et forsøgsprodukt inden for 3 måneder før den første doseringsdag. Forsøgspersoner må kun deltage i denne undersøgelse én gang, selvom undersøgelsen udføres i to separate allergisæsoner
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 3 måneder før den første doseringsdag
• Donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en 56-dages periode
• Forsøgspersonen er psykisk eller juridisk uarbejdsdygtig
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen