Maxillær ekspansionsbehandling af pædiatrisk OSA

Baggrundslitteraturgennemgang Obstruktiv søvnapnøsyndrom (OSAS) er en søvnforstyrrelse karakteriseret ved tilbagevendende, delvise eller komplette episoder af øvre luftvejsobstruktion, almindeligvis forbundet med intermitterende hypoxæmi og søvnfragmentering.1 De bedste tilgængelige data fra internationale undersøgelser rapporterer en prævalensrate på 1,2 -5,7 % hos børn.2-4 De potentielle konsekvenser af OSAS hos børn er alvorlige og omfatter manglende trives5, opmærksomhedsunderskud og hyperaktivitetsforstyrrelser6, overdreven søvnighed i dagtimerne7 og dårlig indlæring6. Der er også betydelig bekymring over langsigtede kardiopulmonale risici hos disse patienter8. Ikke overraskende har børn med OSAS sammen med højere sygelighed også større brug af sundhedsydelser fra det første leveår9.

OSAS er en multifaktoriel sygdom, hvor den primære årsag hos børn menes at være hypertrofiske mandler og adenoider. Imidlertid er vedvarende OSAS efter operation for at fjerne mandlerne og adenoiderne ikke ualmindeligt. Nylige undersøgelser med et moderat cut-off apnø-hyponea-indeks (AHI) på mere end 5 hændelser i timen i relativt lavrisikopopulationer har vist, at 13 %10 til 29 %11 af børn har resterende OSAS efter adenotonsillektomi (AT). Kraniofacial form spiller også tydeligvis en rolle i pædiatrisk OSAS, da skeletafvigelser såsom transversal maxillær mangel har været stærkt forbundet med sygdommen12,13, og skeletmaloklusion har vist sig at være prædiktiv for en højere AT-fejlrate14. Mens den præcise karakter af bidraget af kraniofaciale proportioner til OSAS stadig skal karakteriseres, er der tidligt bevis i litteraturen for at understøtte maksillær ekspansion (ME) som en alternativ behandling til kirurgi. Resultater af OSAS-behandling med ME har antydet, at det kan være effektivt til at reducere åndedrætsforstyrrelser i søvn hos patienter med15 og uden16 tonsillarhypertrofi. Imidlertid har begrænsninger, der eksisterer i undersøgelsesdesignerne, efterladt ubesvarede spørgsmål om ME's rolle i behandlingen af ​​børn, der lider af OSAS. Desuden har undersøgelserne været begrænset til patientpopulationer i Rom, Italien, og mens anatomiske faktorer er nøgledeterminanter for dispositionen for luftvejskollaps, varierer deres relative betydning for OSAS-risikoen sandsynligvis mellem etniciteter.17 Af denne grund er yderligere undersøgelser, der undersøger disse virkninger på en mangfoldig multikulturel befolkning, såsom den, der findes i Nordamerika og især bycentre såsom Vancouver, Canada, berettiget til at realisere potentialet i denne nye form for OSAS-behandling.

Undersøgelsesformål Formålet med denne undersøgelse er at undersøge effektiviteten af ​​maxillær ekspansion i behandlingen af ​​OSAS hos børn med tonsil- og adenoidhypertrofi.

3. Hypotese Nulhypotesen er, at der ikke er nogen signifikant forskel i forbedring mellem maxillær ekspansion og adenotonsillektomi i de objektive og subjektive udfaldsmål hos børn med mild til moderat obstruktiv søvnapnø.

4. Mål 4.1: Mål 1- At validere metoden. Metoden vil blive valideret ved at udføre denne pilotundersøgelse og analysere de foreløbige data, der genereres - hvis det kræves, kan forbedringer i metodologidesign identificeres i løbet af denne pilotundersøgelse for at hjælpe med designmodifikation før en større multi-site undersøgelse.

4.2: Formål 2- At indhente foreløbige data til at danne grundlag for et større multicenter randomiseret kontrolleret forsøg Resultaterne af denne undersøgelse vil blive analyseret, og hvis den er under-powered for at undgå type II fejl som forudsagt ud fra stikprøvestørrelsen beregninger, vil dataene bruges til at udnytte yderligere finansiering til en multi-site undersøgelse.

5. Metoder og statistik 5.1: Forskningsdesign Pilot, randomiseret, kontrolleret enkeltblindet crossover-studie. (se figur 1 - Undersøgelsesdesign).

5.2: Udvælgelse af undersøgelsespatienter. Undersøgelsespatienterne vil blive rekrutteret fra den pædiatriske otolaryngologiske ambulatorium og den pædiatriske søvnsygdomsklinik på BC Children's Hospital med fuldt informeret samtykke fra forældre/plejere og samtykke fra undersøgelsespatienter.

Inklusionskriterier:

• Alder 5,0 til 10,0 år på screeningstidspunktet;
• Diagnosticeret med obstruktiv søvnapnø defineret som AHI>2, bekræftet natten over, laboratoriebaseret PSG;
• Forældres rapport om vidne til apnøer eller sædvanlig snorken (i gennemsnit mere end 3 nætter om ugen);
• Anses for at være en kandidat til ME ved ortodontisk evaluering;
• Anses for at være en kandidat til tonsillektomi og adenoidektomi ved otolaryngologisk evaluering.

Eksklusionskriterier:

• Alvorlig OSA eller signifikant hypoxæmi ved tilstedeværelse af tonsillar eller adenoid hypertrofi, der kræver kirurgisk indgreb defineret som AHI>25 eller SpO2 <90% for >2% søvntid.
• Et associeret kraniofacialt syndrom eller anomali, herunder læbe- og/eller ganespalte, eller enhver anatomisk eller systemisk tilstand, der ellers ville udelukke patienten fra ortodontisk behandling.
• Tilbagevendende tonsillitis, der opfylder American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery kliniske retningslinjer for kirurgi.
• Ekstremt overvægt defineret som et body mass index z-score > 2,99 for aldersgruppe og køn.
• Alvorlige helbredsproblemer, der kan forværres af forsinket behandling af OSA, herunder: alvorlige hjerte-lungesygdomme (f.eks. cystisk fibrose, medfødt hjertesygdom); seglcellesygdom; dårligt kontrolleret astma (med > 1 indlæggelse sidste år); epilepsi, der kræver medicin; diabetes (type 1 eller type 2), der kræver medicin; læge-diagnosticeret hjertesygdom eller cor pulmonale; eller en historie med stadium II hypertension (HTN) defineret som > 99 % percentil og/eller kræver medicin.
• Psykiatriske eller adfærdsmæssige lidelser, der ellers ville udelukke patienten fra at modtage tandregulering

5.3: Intervention Inden interventionen påbegyndes, vil barnet gennemgå polysomnografi (PSG), klinisk undersøgelse hos en pædiatrisk otolaryngolog og en ortodontist, samt en række validerede forældrespørgeskemaer vedrørende deres barns søvnvaner og livskvalitet. Interventionsperioden er 4 måneder med lige mange patienter randomiseret til behandling med enten ME eller AT.

Ved afslutningen af ​​den 4-måneders interventionsperiode vil alle børn blive tilbagekaldt til Pediatric Obstructive Sleep Apnea Clinic på BC Children's Hospital. Igen vil patienterne blive undersøgt af PI pædiatrisk otolaryngologist og ortodontist og gennemgå en gentagen række undersøgelser, søvnundersøgelser og spørgeskemaer på samme måde som deres første aftale. Patienter, som præsenterer sig med resterende OSAS, defineret som en AHI>2, på deres opfølgende søvnundersøgelse vil blive krydset over til undersøgelsens anden behandlingsarm. Behandlingsprotokoller vil være identiske med dem, der er beskrevet og brugt i den første fase af undersøgelsen.

Patienter, der har behov for den anden intervention, vil blive kaldt tilbage til en opfølgningsvurdering, hvor rækken af ​​data, der blev indsamlet ved deres første aftale, gentages. Dette vil igen omfatte overnight polysomnography (PSG), klinisk undersøgelse af en pædiatrisk otolaryngologist og en ortodontist samt forældrenes spørgeskemaer vedrørende deres barns søvnvaner og livskvalitet. (se figur 1 - Undersøgelsesdesign)

Børn, der stadig har en unormal AHI efter den anden intervention (behandlingssvigt), vil blive henvist til søvnklinikken på BC Children's Hospital for yderligere vurdering og gennemgået af den pædiatriske respirolog med henblik på overvejelse af andre niveauer af obstruktion, der kan kræve enten yderligere kirurgisk indgreb eller ordineret kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP).

5.4: Primære og sekundære resultater

Primært resultat:

Primært resultatmål vil være ændring i AHI mellem initial og post-intervention natten over PSG. Alle børn vil gennemgå en overnight polysomnography (søvnundersøgelse) på B.C. Børnehospitalets pædiatriske søvnlaboratorium. De registrerede data vil omfatte den typiske montageovervågning af elektroencefalografi (EEG), elektrookulografi (EOG), hage- og benelektromyografi (EMG) og en elektrokardiografi (EKG) ledning. Respirationen overvåges med næsekanyle, mundtermistor eller termoelement, thorax- og abdominalbånd, fingerpulsoxymetri og nakkemikrofon. Scoring af søvnstadier og respiratoriske hændelser vil følge tidligere accepterede publicerede retningslinjer.

American Academy of Sleep Medicine, American Academy of Pediatrics og American Academy of Otolaryngology definerer alle obstruktiv søvnapnø som en AHI >1, som beregnet ved polysomnografi natten over. Artiklerne citeret i vores begrundelse bruger et moderat afskæringspunkt på AHI>5 af bekvemmelighed for at fremhæve deres resultatdata.

Brugen af ​​en AHI>2 til denne undersøgelse er baseret på en stor mængde litteratur, herunder en nyligt offentliggjort oversigt over et igangværende multicentreret klinisk forsøg (Redline et al. Sleep 2011;34(11):1509) undersøgte resultaterne af kirurgisk behandling af OSA, som også brugte en AHI>2 som inklusionskriterier for undersøgelsen. Et cutoff på 2 bruges som en konservativ foranstaltning for at sikre rigelig begrundelse for behandlingen. Da maxillær ekspansionsbehandling anses for mindre invasiv end standard kirurgisk AT-intervention, er inklusion af patienter med mild OSAS, som måske har størst gavn af ikke-kirurgisk behandling, berettiget.

Sekundært resultat:

Sekundære resultatmål omfatter ændringer i Children's Sleep Habits Questionnaire18 (CSHQ) og OSAS Quality of Life Survey19 (OSA-18) mellem tidspunktet for indledende og efter intervention (4 måneder). CSHQ er et retrospektivt 45-element rapporteret søvnscreeningsinstrument til at afgrænse søvnvaner og identificere problematiske søvndomæner hos børn i skolealderen. CSHQ omfatter emner, der vedrører en række vigtige søvndomæner, der omfatter de vigtigste kliniske søvnproblemer i denne pædiatriske aldersgruppe: sengetidsadfærd og søvnbegyndelse; søvn varighed; angst omkring søvn; adfærd, der opstår under søvn og om natten; søvnforstyrret vejrtrækning; parasomnier; og morgenvågen/søvnighed i dagtimerne. Forældre bliver bedt om at huske søvnadfærd opstået i løbet af en "typisk" seneste uge.39 OSA-18 er et spørgeskema med 18 elementer, der bruger et Likert-type scoringssystem til at indsamle information om 5 underskalaer, der anses for at være elementer i livskvalitet: søvnforstyrrelser, fysiske symptomer, følelsesmæssige symptomer, funktion i dagtimerne og bekymringer fra omsorgspersoner. .40 Dette udfyldes også af forælderen. Glasgow Children's Benefit Inventory: et nyt instrument til vurdering af sundhedsrelaterede fordele efter en intervention. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2004;113(12):980-6). Dette er et valideret instrument specielt designet til at måle pårørendes tilfredshed med en proceduremæssig intervention og er ideel til vores formål. Dette udfyldes af forælderen.

5.5: Randomisering Forælderen eller værgen vil modtage mundtlige og skriftlige detaljer om undersøgelsen og få mulighed for at overveje disse oplysninger, før de giver informeret samtykke til at deltage. Hvis der træffes beslutning om deltagelse, vil barnet få tildelt et studiereferencenummer af studiekoordinatoren. Randomisering vil være baseret på en på forhånd fastlagt randomiseringstabel. For at sikre en jævn fordeling af undersøgelsens patientantal mellem grupperne vil patienter blive randomiseret i blokke med blokstørrelser randomiseret mellem 2 og 4 for at forhindre identifikationsbias. Det er også på forhånd fastlagt, at hvis et barn (eller deres omsorgsperson) beslutter sig for at fravælge undersøgelsen efter randomisering, men før påbegyndelse af en behandling, vil det næste identificerede barn være en erstatning for det frafaldne barn med samme behandlingsplan. Hvis et barn droppede ud, når en eventuel behandling er påbegyndt, ville der ikke være nogen erstatning, og forsøgspersonen ville blive inkluderet i analysen på en intention-to-treat-basis.

For børn, der er randomiseret til ME, vil behandlingen påbegyndes enten på den primære efterforskers private tandklinik eller i tandafdelingen på BC Børnehospital. Ekspansionsbehandling vil blive udført af PI Ortodontist. Yderligere behandling eller henvisning til følgesygdomme og undervisning vedrørende generel søvnhygiejne og sund adfærd samt brug af næsesaltvandsspray efter behov for næseslimhindeskorper eller tørhed vil også blive påbegyndt. Omkostninger til ortodontisk behandling er typisk ikke dækket af den provinsielle sundhedsforsikring og vil derfor blive betalt gennem undersøgelsens driftsomkostninger. ME-protokollen vil følge standarden for pleje til ortodontisk behandling af overkæbekonstriktion. Før- og efterbehandlingsjournaler, herunder laterale og posterior-anteriore kefalometriske og panorama-røntgenbilleder, dentale undersøgelser, og intra- og ekstraorale fotos vil blive indsamlet. Et ekspansionsapparat vil blive bundet til kindtænderne i den øvre bue, med en ekspansionshastighed sat til 0,25 mm hver dag. Der udføres minimum 7 mm total ekspansion. Et ekspansionsapparat kan også fastgøres til den nedre bue efter den behandlende ortodontists skøn, hvis det er indiceret af patientens kliniske tilstand. ME-patienter vil have opfølgningsaftaler for at få adgang til udviklingen af ​​ekspansion med 2 ugers intervaller i den første måned, derefter månedligt indtil apparatet fjernes 4 måneder senere. Efter fjernelse af ekspansionsapparatet vil patienterne blive forsynet med en aftagelig tandholder og derefter tilbagekaldt 6 måneder senere til observation som for ikke-undersøgelsespatienter, der gennemgår denne form for ortodontisk behandling.

For de patienter, der er randomiseret til AT, vil proceduren følge plejestandarden for denne procedure. AT vil blive udført af co-investigator Pediatric Otolaryngologist på BC Children's Hospital. En standardiseret teknik til tonsillektomi (ved hjælp af bipolær ekstrakapsulær dissektion) og adenoidektomi (ved anvendelse af monopolær sugekautery) vil blive brugt. Patienterne vil have standard perioperativ behandling, postoperativ monitorering og postoperativ opfølgning som for ikke-undersøgelsespatienter, der gennemgår denne procedure for denne indikation. Yderligere behandling eller henvisning til følgesygdomme og undervisning vedrørende generel søvnhygiejne og sund adfærd samt brug af næsesaltvandsspray efter behov for næseslimhindeskorper eller tørhed vil også blive påbegyndt.

5.6: Blindende vurdering og scoring af den primære (natsøvnundersøgelser) udfaldsvariabel vil blive udført af Dr. David Wensley, direktør for BCCH Sleep Lab. Dr. Wensley vil blive blindet over for den behandling, hver patient modtager.

5.7: Prøvestørrelse Til denne pilotundersøgelse forventer vi at rekruttere 30 patienter, hvoraf 15 deltager i hver indledende behandlingsarm af undersøgelsen. En uformel revision af henvisningsmønsteret til den pædiatriske otolaryngologiske klinik på BC Children's Hospital har afsløret, at der ses ca. 15-25 potentielt kvalificerede forsøgspersoner om måneden. Ved at antage en meget konservativ rekrutteringsrate på 5 forsøgspersoner pr. måned, anslår efterforskere, at det kan tage cirka 6 måneder at fuldføre emnetilmeldingen,

Frafald/manglende overholdelse:

Vi estimerer en lav frafaldsrate fra undersøgelsen, baseret på andre undersøgelser af denne aldersgruppe og patologi, og vi forventer, at frafald ikke er relateret til behandlingseffektivitet og derfor vil blive tilfældigt fordelt mellem grupperne. Forudsat en frafaldsrate på omkring 30 %, vil vi kræve rekruttering af 39 undersøgelsespatienter for at have fuldstændige data om 30 undersøgelsespatienter.

Undersøg patientens overensstemmelse:

For at styrke den generelle deltagelse i undersøgelsen, vil en forskningsassistent efter to måneder kontakte alle patienters familier via telefon for at give råd samt for sikkerhed og overvågning af bivirkninger. Ved udgangen af ​​den 4-måneders interventionsperiode vil alle børn blive tilbagekaldt til BCCH til opfølgende undersøgelser og test.

Men på grund af den invasive natur og besværet for børn og deres familie at deltage i en undersøgelse om nattens søvn på et hospital, kan rekruttering til undersøgelsen og de muligvis nødvendige tre PSG'er blive et problem. For at overvinde denne bekymring, et patientincitament på $50 pr. søvnundersøgelse, for at kompensere familien for deres tid og besvær som budgetteret.

5.8: Data

Datahåndtering og registrering:

En studiekoordinator vil være ansvarlig for dataindsamling og opbevaring af randomiseringskoder. De numeriske data vil blive lagret elektronisk ved hjælp af REDCap. Alle elektroniske filer vil være beskyttet med adgangskode. Information om undersøgelsespatienter og studiematerialer vil blive opbevaret i et aflåst arkivskab i Øre-, næse- og halsklinikken på BCCH. Studieoptegnelserne vil fortsat blive opbevaret i disse skabe 5 år efter, at undersøgelsen er afsluttet.

Dataanalyse:

En to-prøve t-test vil blive brugt til at sammenligne grupper efter randomisering i de to behandlingsarme. Gentagne målinger ANOVA vil blive brugt til at evaluere den overordnede behandlingseffekt mellem indledende og opfølgende data for de primære og sekundære udfaldsmål.

En logistisk regressionsmodel vil blive brugt til at relatere AHI til kombinerede dentale og kraniofaciale variabler. Pearson-korrelation vil måle initial intermolær bredde, mandibulær planvinkel og tonsillarscore til ændringer i PSG-parametrene, OSA-18 og CSHQ-score før og efter behandling. Receiver operation characteristic (ROC) kurver vil blive konstrueret for at bestemme sensitiviteten og specificiteten forbundet med enhver given cutoff af dentofaciale variabler ved forudsigelse af PSG diagnosticeret OSA. For alle statistiske analyser P < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Resultaterne af denne pilotundersøgelse vil ikke være tilstrækkelige til at give statistisk signifikante konklusioner, men de indledende data vil være uvurderlige i fremtidige tilskudsansøgninger, der er nødvendige for større kliniske forsøg, såvel som for at strømline patientflow og deltagelse i den pædiatriske obstruktive søvnapnøklinik hos BCCH. Analyse af disse foreløbige data vil også guide det fremtidige arbejde med at fokusere på specifikke foranstaltninger og resultater af potentiel betydning.

6. Risiko

Denne undersøgelse indebærer ingen væsentlig sikkerhedsrisiko for deltagerne ud over de anerkendte risici ved de to interventioner:

ME: Mindre risici omfatter dem, der er forbundet med at gennemgå rutinemæssig og veletableret ortodontisk behandling for overkæbekonstriktion. Som ved enhver intraoral procedure er der risiko for aspiration eller indtagelse af materialer eller instrumenter samt irritation af det bløde og hårde væv i mundhulen. Disse risici er godt forstået og generelt accepteret af patienter og forældre i den rutinemæssige levering af enhver form for tandpleje eller tandregulering.

AT: Adenoidektomi og tonsillektomi kan være forbundet med postoperativ infektion eller postoperativ blødning, som nogle gange kræver antibiotikaadministration (<10%), genindlæggelse på hospitalet (<2%) og/eller tilbagevenden til operationsstuen for hæmostatisk kontrol (<2%). Disse risici har lav forekomst og er iboende til den kirurgiske procedure, men er ikke specifikke for denne forskningsundersøgelse. Da adenotonsillektomi er den nuværende standard for pleje for disse forsøgspersoner, påtages der ingen yderligere risiko for at deltage i denne undersøgelse, hvis denne intervention er inkluderet.

Risikoen for at gennemgå ME som den første intervention, efterfølgende ikke forbedres, og derfor være underlagt en forsinkelse på mindst 4 måneder før modtagelse af den nuværende standardbehandlingsintervention (AT) - er anerkendt for at have minimal klinisk betydning i denne population af børn med ikke-svær OSA.

7. Efter undersøgelsen Undersøgelsespatienter vil blive fulgt af den pædiatriske otolaryngologiske klinik på BC Children's Hospital efter behov, men som et minimum vil patienter blive tilbagekaldt 6 måneder efter deres afslutning af undersøgelsen eller normalisering af deres symptomer for at vurdere den langsigtede forbedring af deres søvnforstyrrede vejrtrækning. Denne aftale vil bestå af en klinisk undersøgelse og generelle spørgsmål til både patienten og forældrene, som det vil være standard for enhver opfølgningssamtale efter behandlingen på Otolaryngologisk afdeling

8. Vanskeligheder og begrænsninger Undersøgelsens største svaghed skyldes, at det er et pilotprojekt for tværfaglig håndtering af børn med OSA. Patientflow gennem undersøgelsen vil kræve omhyggelig overvågning og koordinering mellem tre forskellige afdelinger inden for BCCH.

For at maksimere effektiviteten og bekvemmeligheden for de deltagende patienter vil PI, co-investigator og undersøgelseskoordinator mødes mindst to gange om måneden for at gennemgå eventuelle uønskede hændelser i patientflowet gennem undersøgelsen eller rettidig levering af undersøgelsesinterventioner.