Maxillaire uitbreidingsbehandeling van pediatrische OSA

Overzicht van de achtergrondliteratuur Obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) is een slaapstoornis die wordt gekenmerkt door terugkerende, gedeeltelijke of volledige episoden van obstructie van de bovenste luchtwegen, gewoonlijk geassocieerd met intermitterende hypoxemie en slaapfragmentatie.1 De beste beschikbare gegevens uit internationale studies rapporteren een prevalentie van 1,2 -5,7% bij kinderen.2-4 De mogelijke gevolgen van OSAS bij kinderen zijn ernstig en omvatten groeistoornissen5, aandachtstekortstoornis en hyperactiviteitsstoornis6, overmatige slaperigheid overdag7 en slecht leren6. Er bestaat ook grote bezorgdheid over cardiopulmonale risico's op de lange termijn bij deze patiënten8. Het is niet verrassend dat kinderen met OSAS, naast een hogere morbiditeit, vanaf het eerste levensjaar ook vaker gebruik maken van gezondheidszorgdiensten9.

OSAS is een multifactoriële ziekte, met hypertrofische amandelen en adenoïden als primaire oorzaak bij kinderen. De persistentie van OSAS na een operatie om de amandelen en adenoïden te verwijderen is echter niet ongewoon. Recente studies met een matige cut-off apneu-hyponea-index (AHI) van meer dan 5 voorvallen per uur in populaties met een relatief laag risico, hebben aangetoond dat 13%10 tot 29%11 van de kinderen resterende OSAS heeft na adenotonsillectomie (AT). Craniofaciale vorm speelt ook duidelijk een rol bij pediatrische OSAS, aangezien skeletdiscrepanties zoals transversale maxillaire deficiëntie sterk geassocieerd zijn met de ziekte12,13, en malocclusie van het skelet voorspellend is voor een hoger AT-falenpercentage14. Hoewel de precieze aard van de bijdrage van craniofaciale proporties aan OSAS nog moet worden gekarakteriseerd, is er vroeg bewijs in de literatuur om maxillaire expansie (ME) te ondersteunen als een alternatieve behandeling voor chirurgie. Resultaten van OSAS-behandeling bij ME hebben gesuggereerd dat het effectief kan zijn bij het verminderen van ademhalingsstoornissen tijdens de slaap bij patiënten met15 en zonder16 tonsillaire hypertrofie. Beperkingen in de onderzoeksontwerpen hebben echter onbeantwoorde vragen gelaten over de rol van ME bij de behandeling van kinderen die lijden aan OSAS. Bovendien zijn de onderzoeken beperkt tot patiëntenpopulaties in Rome, Italië, en hoewel anatomische factoren de belangrijkste determinanten zijn van de aanleg voor luchtwegcollaps, varieert hun relatieve belang voor OSAS-risico waarschijnlijk tussen etniciteiten.17 Om deze reden zijn verdere studies die deze effecten onderzoeken op een diverse multiculturele bevolking zoals die in Noord-Amerika en in het bijzonder stedelijke centra zoals Vancouver, Canada, gerechtvaardigd om het potentieel van deze nieuwe vorm van OSAS-behandeling te realiseren.

Doel van de studie Het doel van deze studie is het onderzoeken van de werkzaamheid van maxillaire expansie bij de behandeling van OSAS bij kinderen met hypertrofie van de amandelen en adenoïden.

3. Hypothese De nulhypothese is dat er geen significant verschil is in verbetering tussen maxillaire expansie en adenotonsillectomie in de objectieve en subjectieve uitkomstmaten bij kinderen met milde tot matige obstructieve slaapapneu.

4. Doelstellingen 4.1: Doel 1- De methodologie valideren. De methodologie zal worden gevalideerd door het uitvoeren van deze pilotstudie en het analyseren van de voorlopige gegevens die worden gegenereerd - indien nodig kunnen tijdens deze pilotstudie verbeteringen in het ontwerp van de methodologie worden geïdentificeerd om te helpen bij ontwerpwijzigingen voorafgaand aan een grotere multi-site studie.

4.2: Doel 2- Het verkrijgen van voorlopige gegevens om de basis te leggen voor een grootschalige, gerandomiseerde, gecontroleerde studie in meerdere centra. De resultaten van deze studie zullen worden geanalyseerd, en als er te weinig power is om type II-fouten te voorkomen, zoals voorspeld op basis van de steekproefomvang berekeningen, zullen de gegevens worden gebruikt om verdere financiering aan te trekken voor een onderzoek op meerdere locaties.

5. Methoden en statistieken 5.1: Onderzoeksontwerp Pilot, gerandomiseerde, gecontroleerde enkelblinde cross-over studie. (zie figuur 1 - Onderzoeksopzet).

5.2: Selectie van onderzoekspatiënten De onderzoekspatiënten zullen worden gerekruteerd uit de polikliniek voor pediatrische otolaryngologie en de polikliniek voor pediatrische slaapstoornissen in het BC Children's Hospital, met volledig geïnformeerde toestemming van de ouders/verzorgers en instemming van de onderzoekspatiënten.

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 5,0 tot 10,0 jaar op het moment van screening;
• Gediagnosticeerd met obstructieve slaapapneu gedefinieerd als AHI>2, bevestigd op nachtelijke, laboratoriumgebaseerde PSG;
• Ouderlijk rapport van waargenomen apneus of gewoon snurken (gemiddeld meer dan 3 nachten per week);
• Beschouwd als een kandidaat voor ME door orthodontische evaluatie;
• Beschouwd als een kandidaat voor tonsillectomie en adenoïdectomie door otolaryngologische evaluatie.

Uitsluitingscriteria:

• Ernstige OSA of significante hypoxemie in aanwezigheid van hypertrofie van de amandelen of adenoïden waarvoor chirurgische interventie vereist is, gedefinieerd als AHI>25 of SpO2 <90% voor >2% slaaptijd.
• Een geassocieerd craniofaciaal syndroom of anomalie, waaronder een gespleten lip en/of gehemelte, of een anatomische of systemische aandoening die de patiënt anders zou uitsluiten van orthodontische behandeling.
• Terugkerende tonsillitis die voldoet aan de klinische praktijkrichtlijnen voor chirurgie van de American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery.
• Extreem overgewicht gedefinieerd als een body mass index z-score > 2,99 voor leeftijdsgroep en geslacht.
• Ernstige gezondheidsproblemen die kunnen worden verergerd door een vertraagde behandeling van OSA, waaronder: ernstige cardiopulmonale aandoeningen (bijv. cystic fibrosis, congenitale hartziekte); sikkelcelziekte; slecht gecontroleerde astma (met > 1 ziekenhuisopname in vorig jaar); epilepsie waarvoor medicijnen nodig zijn; diabetes (type 1 of type 2) waarvoor medicijnen nodig zijn; door een arts gediagnosticeerde hartziekte of cor pulmonale; of een voorgeschiedenis van stadium II hypertensie (HTN) gedefinieerd als > 99% percentiel en/of waarvoor medicatie nodig is.
• Psychiatrische of gedragsstoornissen die de patiënt anders zouden uitsluiten van een orthodontische behandeling

5.3: Interventie Alvorens met de interventie te beginnen, ondergaat het kind een nachtelijke polysomnografie (PSG), een klinisch onderzoek door een pediatrische KNO-arts en een orthodontist, evenals een reeks gevalideerde ouderlijke vragenlijsten met betrekking tot slaapgewoonten en levenskwaliteit van hun kind. De interventieperiode is 4 maanden, waarbij evenveel patiënten worden gerandomiseerd naar behandeling met ME of AT.

Aan het einde van de interventieperiode van 4 maanden worden alle kinderen teruggeroepen naar de pediatrische obstructieve slaapapneukliniek in het BC Children's Hospital. Opnieuw zullen patiënten worden onderzocht door de PI kinder-KNO-arts en orthodontist en een herhaalde reeks onderzoeken, slaaponderzoeken en vragenlijsten ondergaan op dezelfde manier als hun eerste afspraak. Patiënten die zich presenteren met resterend OSAS, gedefinieerd als een AHI>2, tijdens hun follow-up slaaponderzoek zullen worden overgezet naar de andere behandelarm van het onderzoek. De behandelingsprotocollen zullen identiek zijn aan die beschreven en gebruikt in de eerste fase van het onderzoek.

Patiënten die de tweede interventie nodig hebben, worden teruggeroepen voor een vervolgbeoordeling, waarbij de reeks gegevens wordt herhaald die bij hun eerste afspraak zijn verzameld. Dit omvat opnieuw nachtelijke polysomnografie (PSG), klinisch onderzoek door een pediatrische otolaryngoloog en een orthodontist, evenals de ouderlijke vragenlijsten met betrekking tot slaapgewoonten en kwaliteit van leven van hun kind. (zie figuur 1 - Onderzoeksopzet)

Kinderen die na de tweede interventie nog steeds een abnormale AHI hebben (behandelingsfalen) worden doorverwezen naar de slaapkliniek in het BC Children's Hospital voor verdere beoordeling en beoordeeld door de kinderademhalingsarts voor andere niveaus van obstructie die mogelijk verdere chirurgische ingreep vereisen of voorgeschreven continue positieve luchtwegdruk (CPAP).

5.4: Primaire en secundaire uitkomsten

Primaire uitkomst:

Primaire uitkomstmaat is verandering in AHI tussen initiële en post-interventie 's nachts PSG. Alle kinderen ondergaan een nachtelijke polysomnografie (slaaponderzoek) bij B.C. Kinderziekenhuis Kinderslaaplaboratorium. De geregistreerde gegevens omvatten de typische montagebewaking van elektro-encefalografie (EEG), elektro-oculografie (EOG), kin- en beenelektromyografie (EMG) en één elektrocardiografie (ECG)-lead. De ademhaling wordt gecontroleerd met een neuscanule, mondthermistor of thermokoppel, borst- en buikbanden, vingerpulsoxymetrie en nekmicrofoon. Het scoren van slaapstadia en ademhalingsgebeurtenissen volgt eerder geaccepteerde gepubliceerde richtlijnen.

De American Academy of Sleep Medicine, de American Academy of Pediatrics en de American Academy of Otolaryngology definiëren obstructieve slaapapneu allemaal als een AHI >1, zoals berekend door nachtelijke polysomnografie. De artikelen die in onze grondgedachte worden aangehaald, gebruiken gemakshalve een gematigd afkappunt van AHI> 5 om hun uitkomstgegevens te benadrukken.

Het gebruik van een AHI>2 voor de huidige studie is gebaseerd op een grote hoeveelheid literatuur, waaronder een recent gepubliceerd overzicht van een lopend multicenter klinisch onderzoek (Redline et al. Sleep 2011;34(11):1509) onderzoekt de uitkomsten van chirurgische behandeling van OSA, waarbij ook een AHI>2 als inclusiecriterium voor de studie werd gebruikt. Een grenswaarde van 2 wordt gebruikt als een conservatieve maatstaf om voldoende rechtvaardiging voor behandeling te garanderen. Bovendien, aangezien maxillaire expansiebehandeling als minder invasief wordt beschouwd dan de standaard chirurgische AT-interventie, is de inclusie van patiënten met milde OSAS die het meest baat zouden kunnen hebben bij niet-chirurgische behandeling gerechtvaardigd.

Secundaire uitkomst:

Secundaire uitkomstmaten zijn veranderingen in de Children's Sleep Habits Questionnaire18 (CSHQ) en de OSAS Quality of Life Survey19 (OSA-18) tussen de initiële en post-interventie (4 maanden) tijdspunten. De CSHQ is een retrospectief, door ouders gerapporteerd slaapscreeninginstrument met 45 items om slaapgewoonten af ​​te bakenen en problematische slaapdomeinen bij schoolgaande kinderen te identificeren. De CSHQ bevat items die betrekking hebben op een aantal belangrijke slaapdomeinen die de belangrijkste klinische slaapklachten in deze pediatrische leeftijdsgroep omvatten: bedtijdgedrag en begin van de slaap; slaapduur; angst rond slaap; gedrag dat optreedt tijdens het slapen en 's nachts wakker worden; slaap-verstoorde ademhaling; parasomnieën; en ochtend wakker/slaperigheid overdag. Ouders wordt gevraagd zich slaapgedrag te herinneren dat zich voordeed tijdens een "typische" recente week.39 De OSA-18 is een vragenlijst met 18 items die een Likert-type scoresysteem gebruikt om informatie te verzamelen over 5 subschalen die worden beschouwd als elementen van kwaliteit van leven: slaapstoornissen, lichamelijke symptomen, emotionele symptomen, functioneren overdag en zorgen van de verzorger. .40 Dit wordt ook ingevuld door de ouder. De Glasgow Children's Benefit Inventory: een nieuw instrument voor het beoordelen van gezondheidsgerelateerde baten na een interventie. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2004;113(12):980-6). Dit is een gevalideerd instrument dat speciaal is ontworpen om de tevredenheid van zorgverleners met een procedurele interventie te meten en is ideaal voor ons doel. Dit wordt ingevuld door de ouder.

5.5: Randomisatie De ouder of voogd ontvangt mondelinge en schriftelijke details van het onderzoek en krijgt de gelegenheid om deze informatie te overwegen alvorens geïnformeerde toestemming te geven voor deelname. Als besloten wordt tot deelname, krijgt het kind van de studiecoördinator een studiekenmerk toegewezen. Randomisatie zal gebaseerd zijn op een vooraf opgestelde randomisatietabel. Om een ​​gelijkmatige verdeling van de patiëntenaantallen over de groepen te garanderen, worden patiënten gerandomiseerd in blokken met blokgroottes gerandomiseerd tussen 2 en 4 om identificatiebias te voorkomen. Het is ook vooraf vastgesteld dat als een kind (of zijn/haar verzorger) besluit om niet deel te nemen aan het onderzoek na randomisatie maar voordat met een behandeling wordt begonnen, het volgende geïdentificeerde kind een vervanging zou zijn voor het drop-out kind met hetzelfde behandelingsschema. Als een kind afhaakt zodra de behandeling is gestart, is er geen vervanging en wordt de proefpersoon opgenomen in de analyse op basis van de intentie om te behandelen.

Voor kinderen die gerandomiseerd zijn voor ME, zal de behandeling beginnen in de privé-tandartspraktijk van de hoofdonderzoeker of in de tandheelkundige afdeling van het BC Children's Hospital. De uitbreidingsbehandeling wordt uitgevoerd door de orthodontist PI. Aanvullende behandeling of verwijzing voor comorbiditeiten en voorlichting over algemene slaaphygiëne en gezond gedrag, en het gebruik van neusspray met zoutoplossing indien nodig voor korstvorming of droogheid van het neusslijmvlies zal ook worden gestart. Kosten voor orthodontische behandeling worden doorgaans niet gedekt door het provinciale ziektekostenverzekeringsplan en zullen daarom worden betaald via de werkingskosten van de studie. Het ME-protocol volgt de zorgstandaard voor orthodontische behandeling van maxillaire vernauwing. Er worden dossiers voor en na de behandeling verzameld, waaronder laterale en posterior-anterieure cephalometrische en panoramische röntgenfoto's, tandheelkundige studieafgietsels en intra- en extra-orale foto's. Er wordt een expansieapparaat op de kiezen van de bovenkaak gelijmd, met een expansiesnelheid van 0,25 mm per dag. Er wordt minimaal 7 mm totale uitzetting uitgevoerd. Naar goeddunken van de behandelend orthodontist kan ook een expansiehulpmiddel aan de onderkaak worden bevestigd, indien de klinische toestand van de patiënt dit vereist. ME-patiënten zullen vervolgafspraken hebben om toegang te krijgen tot de voortgang van de uitbreiding met tussenpozen van 2 weken gedurende de eerste maand, daarna maandelijks tot verwijdering van het apparaat 4 maanden later. Na verwijdering van het expansieapparaat krijgen patiënten een verwijderbare tandhouder en worden ze 6 maanden later teruggeroepen voor observatie, net als voor niet-onderzoekspatiënten die deze vorm van orthodontische behandeling ondergaan.

Voor die patiënten die gerandomiseerd zijn naar AT, zal de procedure de zorgstandaard voor deze procedure volgen. De AT zal worden uitgevoerd door de mede-onderzoeker Pediatrische KNO-arts in het BC Children's Hospital. Een gestandaardiseerde techniek voor tonsillectomie (met behulp van bipolaire extracapsulaire dissectie) en adenoïdectomie (met behulp van monopolaire zuigcauterisatie) zal worden gebruikt. Patiënten krijgen de standaard perioperatieve zorg, postoperatieve monitoring en postoperatieve follow-up zoals voor niet-onderzoekspatiënten die deze procedure ondergaan voor deze indicatie. Aanvullende behandeling of verwijzing voor comorbiditeiten en voorlichting over algemene slaaphygiëne en gezond gedrag, en het gebruik van neusspray met zoutoplossing indien nodig voor korstvorming of droogheid van het neusslijmvlies zal ook worden gestart.

5.6: Blindering Beoordeling en score van de primaire uitkomstvariabele (nachtelijke slaapstudies) zal worden uitgevoerd door Dr. David Wensley, directeur van het BCCH Sleep Lab. Dr. Wensley zal blind zijn voor de behandeling die elke patiënt krijgt.

5.7: Steekproefomvang Voor deze pilootstudie verwachten we 30 patiënten te rekruteren, waarvan er 15 zullen deelnemen aan elke initiële behandelingstak van de studie. Een informele audit van het verwijzingspatroon naar de Pediatric Otolaryngology Clinic in het BC Children's Hospital heeft onthuld dat ongeveer 15-25 potentieel in aanmerking komende proefpersonen per maand worden gezien. Daarom schatten onderzoekers dat het ongeveer 6 maanden kan duren om de inschrijving van proefpersonen te voltooien, uitgaande van een zeer conservatief wervingspercentage van 5 proefpersonen per maand.

Uitval/niet-nalevingspercentage:

We schatten een laag uitvalpercentage uit de studie, gebaseerd op andere onderzoeken van deze leeftijdsgroep en pathologie, en we verwachten dat uitval geen verband houdt met de effectiviteit van de behandeling en daarom willekeurig tussen de groepen zou worden verdeeld. Uitgaande van een uitvalpercentage van ongeveer 30%, hebben we rekrutering van 39 studiepatiënten nodig om volledige gegevens over 30 studiepatiënten te hebben.

Bestudeer de therapietrouw van de patiënt:

Om de algemene deelname aan het onderzoek te versterken, zal een onderzoeksassistent na twee maanden telefonisch contact opnemen met alle families van de patiënt om advies te geven en om de veiligheid en bijwerkingen te monitoren. Aan het einde van de interventieperiode van 4 maanden worden alle kinderen teruggeroepen naar BCCH voor vervolgonderzoeken en testen.

Vanwege de invasieve aard en het ongemak voor kinderen en hun gezin om een ​​nachtelijk slaaponderzoek in een ziekenhuis bij te wonen, kunnen rekrutering voor het onderzoek en de mogelijk vereiste drie PSG's echter een probleem worden. Om deze zorg weg te nemen, een stimulans voor patiënten van $ 50 per slaaponderzoek, om de familie te compenseren voor hun tijd en ongemak zoals begroot.

5.8: Gegevens

Gegevensverwerking en archivering:

Een studiecoördinator zal verantwoordelijk zijn voor het verzamelen van gegevens en het opslaan van randomisatiecodes. De numerieke gegevens worden elektronisch opgeslagen met behulp van REDCap. Alle elektronische bestanden zijn beveiligd met een wachtwoord. Informatie over studiepatiënten en studiemateriaal worden bewaard in een afgesloten dossierkast in de Keel-, Neus- en Oorkliniek van het BCCH. De onderzoeksdossiers blijven 5 jaar na afronding van de studie in deze lockers bewaard.

Gegevensanalyse:

Een two-sample t-test zal worden gebruikt om groepen te vergelijken na randomisatie in de twee behandelingsarmen. Herhaalde metingen ANOVA zal worden gebruikt om het algehele behandelingseffect te evalueren tussen initiële en follow-upgegevens voor de primaire en secundaire uitkomstmaten.

Een logistisch regressiemodel zal worden gebruikt om AHI te relateren aan gecombineerde tandheelkundige en craniofaciale variabelen. Pearson-correlatie meet de initiële intermolaire breedte, de hoek van het mandibulaire vlak en de tonsillaire score voor veranderingen in de PSG-parameters, OSA-18 en CSHQ-score voor en na de behandeling. Receiver Operating Characteristic (ROC)-curven zullen worden geconstrueerd om de sensitiviteit en specificiteit te bepalen die samenhangen met een bepaalde afkapwaarde van de dentofaciale variabelen bij het voorspellen van door PSG gediagnosticeerde OSA. Voor alle statistische analyses P < .05 zal als statistisch significant worden beschouwd. De resultaten van deze pilotstudie zullen onvoldoende zijn om statistisch significante conclusies te trekken, maar de eerste gegevens zullen van onschatbare waarde zijn bij toekomstige subsidieaanvragen die nodig zijn voor grootschalige klinische onderzoeken, evenals voor het stroomlijnen van de patiëntenstroom en deelname binnen de pediatrische obstructieve slaapapneukliniek bij BCCH. Analyse van deze voorlopige gegevens zal ook leiden tot toekomstige werkzaamheden om zich te concentreren op specifieke maatregelen en resultaten van potentieel belang.

6. Risico

Deze studie brengt geen significant veiligheidsrisico met zich mee voor de deelnemers, afgezien van de erkende risico's van de twee interventies:

ME: Onder de kleine risico's vallen de risico's die gepaard gaan met het ondergaan van een routinematige en gevestigde orthodontische behandeling voor maxillaire vernauwing. Zoals bij elke intra-orale procedure bestaat er een risico op aspiratie of inslikken van materialen of instrumenten, evenals irritatie van de zachte en harde weefsels van de mondholte. Deze risico's worden goed begrepen en algemeen aanvaard door patiënten en ouders bij de routinematige levering van elke vorm van tandheelkundige of orthodontische zorg.

AT: Adenoïdectomie en tonsillectomie kunnen in verband worden gebracht met postoperatieve infectie of postoperatieve bloeding, waarbij soms toediening van antibiotica (<10%), heropname in het ziekenhuis (<2%) en/of een terugkeer naar de operatiekamer voor hemostatische controle nodig is (<2%). Deze risico's komen weinig voor en zijn inherent aan de chirurgische ingreep, maar zijn niet specifiek voor dit onderzoek. Aangezien adenotonsillectomie de huidige standaardbehandeling is voor deze proefpersonen, wordt er geen extra risico genomen om deel te nemen aan dit onderzoek als deze interventie wordt opgenomen.

Er wordt erkend dat het risico om ME als eerste interventie te ondergaan, vervolgens niet te verbeteren en daarom minimaal 4 maanden te wachten voordat de huidige standaardzorginterventie (AT) wordt ontvangen, een minimale klinische betekenis heeft in deze populatie van kinderen met niet-ernstige OSA.

7. Na het onderzoek Onderzoekspatiënten zullen worden gevolgd door de Pediatrische Otolaryngologiekliniek in het BC Children's Hospital, indien nodig, maar ten minste 6 maanden na voltooiing van het onderzoek of normalisatie van hun symptomen zullen patiënten worden teruggeroepen om de langetermijnverbetering van hun slaapstoornis met ademhalen beoordelen. Deze afspraak zal bestaan ​​uit een klinisch onderzoek en algemene vragen aan zowel de patiënt als de ouders, zoals standaard zou zijn voor elke vervolgafspraak na de behandeling op de KNO-afdeling

8. Moeilijkheden en beperkingen De belangrijkste zwakte van de studie komt voort uit het feit dat het een proefproject is voor de interdisciplinaire behandeling van kinderen met OSA. De patiëntenstroom door het onderzoek vereist zorgvuldige monitoring en coördinatie tussen drie verschillende afdelingen binnen BCCH.

Om de efficiëntie en het gemak voor de deelnemende patiënten te maximaliseren, zullen de PI, de co-onderzoeker en de studiecoördinator ten minste twee keer per maand bijeenkomen om eventuele bijwerkingen in de patiëntenstroom door de studie of tijdige levering van studie-interventies te beoordelen.