Ekspansja szczęki Leczenie dziecięcego OSA

Tło Przegląd literatury Zespół obturacyjnego bezdechu sennego (OSAS) jest zaburzeniem snu charakteryzującym się nawracającymi, częściowymi lub całkowitymi epizodami niedrożności górnych dróg oddechowych, często związanymi z przerywaną hipoksemią i fragmentacją snu.1 Najlepsze dostępne dane z międzynarodowych badań wskazują, że częstość występowania wynosi 1,2 -5,7% u dzieci.2-4 Potencjalne konsekwencje OSAS u dzieci są poważne i obejmują brak rozwoju5, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi6, nadmierną senność w ciągu dnia7 i słabe wyniki w nauce6. Istnieją również poważne obawy dotyczące długoterminowego ryzyka sercowo-płucnego u tych pacjentów8. Nic dziwnego, że obok większej zachorowalności dzieci z OSAS częściej korzystają z usług opieki zdrowotnej już od pierwszego roku życia9.

OSAS jest chorobą wieloczynnikową, której pierwotną przyczyną u dzieci jest przerost migdałków i migdałków gardłowych. Jednak utrzymywanie się OSAS po operacji usunięcia migdałków i migdałków gardłowych nie jest rzadkością. Niedawne badania z zastosowaniem umiarkowanego wskaźnika bezdechów i spłyceń oddechu (AHI) wynoszącego więcej niż 5 zdarzeń na godzinę w populacjach o stosunkowo niskim ryzyku wykazały, że u 13%10 do 29%11 dzieci występuje resztkowy OSAS po adenotonsillektomii (AT). Forma czaszkowo-twarzowa również wyraźnie odgrywa rolę w dziecięcym OSAS, ponieważ rozbieżności szkieletowe, takie jak poprzeczny niedobór szczęki, są silnie związane z chorobą12,13, a wady zgryzu szkieletowego okazały się predyktorem wyższego wskaźnika niepowodzeń AT14. Chociaż dokładny charakter udziału proporcji twarzoczaszki w OSAS pozostaje do scharakteryzowania, w literaturze istnieją wczesne dowody na poparcie ekspansji szczęki (ME) jako leczenia alternatywnego do operacji. Wyniki leczenia OSAS za pomocą ME sugerują, że może on być skuteczny w zmniejszaniu zaburzeń oddychania podczas snu u pacjentów z 15 i bez przerostu migdałków16. Jednak ograniczenia istniejące w projektach badań pozostawiły bez odpowiedzi pytania dotyczące roli ME w leczeniu dzieci cierpiących na OSAS. Ponadto badania ograniczono do populacji pacjentów w Rzymie we Włoszech i chociaż czynniki anatomiczne są kluczowymi determinantami predyspozycji do zapaści dróg oddechowych, ich względne znaczenie dla ryzyka OSAS prawdopodobnie różni się w zależności od grupy etnicznej.17 Z tego powodu dalsze badania oceniające ten wpływ na zróżnicowaną wielokulturową populację, taką jak populacja występująca w Ameryce Północnej, aw szczególności w ośrodkach miejskich, takich jak Vancouver w Kanadzie, są uzasadnione, aby uświadomić sobie potencjał tej nowej formy leczenia OSAS.

Cel badania Celem tego badania jest zbadanie skuteczności ekspansji szczęki w leczeniu OSAS u dzieci z przerostem migdałków i migdałka gardłowego.

3. Hipoteza Hipoteza zerowa głosi, że nie ma istotnej różnicy w poprawie między rozszerzeniem szczęki a adenotonsillektomią w obiektywnych i subiektywnych pomiarach wyniku u dzieci z obturacyjnym bezdechem sennym o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

4. Cele 4.1: Cel 1 – Walidacja metodologii. Metodologia zostanie zweryfikowana poprzez przeprowadzenie tego badania pilotażowego i analizę wygenerowanych danych wstępnych — w razie potrzeby podczas tego badania pilotażowego można zidentyfikować ulepszenia w projekcie metodologii, aby pomóc w modyfikacji projektu przed większym badaniem obejmującym wiele lokalizacji.

4.2: Cel 2 – Uzyskanie wstępnych danych stanowiących podstawę do wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania na większą skalę Wyniki tego badania zostaną przeanalizowane, a jeśli będzie ono niewystarczające, aby uniknąć błędu typu II, zgodnie z przewidywaniami na podstawie wielkości próby obliczeniach, dane zostaną wykorzystane do pozyskania dalszych funduszy na badania wieloośrodkowe.

5. Metody i statystyki 5.1: Projekt badania Pilotażowe, randomizowane, kontrolowane badanie krzyżowe z pojedynczą ślepą próbą. (patrz Rysunek 1 – Projekt badania).

5.2: Wybór pacjentów do badania Pacjenci do badania będą rekrutowani z Poradni Otolaryngologicznej Dziecięcej i Kliniki Zaburzeń Snu Dziecięcego Szpitala Dziecięcego BC, za w pełni świadomą zgodą rodziców/opiekunów i zgodą pacjentów uczestniczących w badaniu.

Kryteria przyjęcia:

• Wiek od 5,0 do 10,0 lat w momencie badania przesiewowego;
• Zdiagnozowano obturacyjny bezdech senny zdefiniowany jako AHI>2, potwierdzony nocnym laboratoryjnym PSG;
• Zgłoszenie rodziców o świadkach bezdechów lub nawykowego chrapania (średnio więcej niż 3 noce w tygodniu);
• Uznany za kandydata do ME na podstawie oceny ortodontycznej;
• Uznany za kandydata do wycięcia migdałków i adenotomii na podstawie oceny otolaryngologicznej.

Kryteria wyłączenia:

• Ciężki OSA lub znaczna hipoksemia z obecnością przerostu migdałków lub migdałka gardłowego wymagająca interwencji chirurgicznej, określona jako AHI>25 lub SpO2 <90% przez >2% czasu snu.
• Powiązany zespół lub anomalia twarzoczaszki, w tym rozszczep wargi i/lub podniebienia, lub jakikolwiek stan anatomiczny lub ogólnoustrojowy, który w przeciwnym razie wykluczałby pacjenta z leczenia ortodontycznego.
• Nawracające zapalenie migdałków, które spełnia wytyczne praktyki klinicznej Amerykańskiej Akademii Otolaryngologii — Chirurgia Głowy i Szyi w zakresie chirurgii.
• Skrajna nadwaga zdefiniowana jako wskaźnik masy ciała z-score > 2,99 dla grupy wiekowej i płci.
• Poważne problemy zdrowotne, które mogą zostać zaostrzone przez opóźnione leczenie OBS, w tym: ciężkie zaburzenia sercowo-płucne (np. mukowiscydoza, wrodzona wada serca); anemia sierpowata; źle kontrolowana astma (z > 1 hospitalizacją w ciągu ostatniego roku); padaczka wymagająca leczenia; cukrzyca (typu 1 lub typu 2) wymagająca leczenia; zdiagnozowana przez lekarza choroba serca lub serce płucne; lub nadciśnienie II stopnia (HTN) w wywiadzie określone jako > 99% percentyla i/lub wymagające leczenia.
• Zaburzenia psychiczne lub behawioralne, które w przeciwnym razie wykluczałyby pacjenta z leczenia ortodontycznego

5.3: Interwencja Przed rozpoczęciem interwencji dziecko zostanie poddane nocnej polisomnografii (PSG), badaniu klinicznemu przez otolaryngologa dziecięcego i ortodontę, a także serii zatwierdzonych kwestionariuszy rodzicielskich dotyczących nawyków snu i jakości życia ich dziecka. Okres interwencji wynosi 4 miesiące z równą liczbą pacjentów losowo przydzielonych do leczenia ME lub AT.

Pod koniec 4-miesięcznego okresu interwencji wszystkie dzieci zostaną wezwane do Kliniki Dziecięcego Obturacyjnego Bezdechu Sennego w Szpitalu Dziecięcym BC. Ponownie pacjenci zostaną zbadani przez otolaryngologa dziecięcego i ortodontę PI i przejdą powtórną serię badań, badania snu i kwestionariusze w taki sam sposób, jak ich pierwsza wizyta. Pacjenci z resztkowym OSAS, zdefiniowanym jako AHI>2, podczas kontrolnego badania snu zostaną przeniesieni do drugiego ramienia badania. Protokoły leczenia będą identyczne z opisanymi i zastosowanymi w pierwszej fazie badania.

Pacjenci wymagający drugiej interwencji zostaną wezwani do dalszej oceny, powtarzając serię danych zebranych podczas ich pierwszej wizyty. Obejmuje to ponownie nocną polisomnografię (PSG), badanie kliniczne przez otolaryngologa dziecięcego i ortodontę, a także kwestionariusze rodziców dotyczące nawyków snu i jakości życia ich dziecka. (patrz Rysunek 1 – Projekt badania)

Dzieci, u których po drugiej interwencji nadal występuje nieprawidłowy AHI (niepowodzenie leczenia), zostaną skierowane do Kliniki Snu w Szpitalu Dziecięcym BC w celu dalszej oceny i przeglądu przez respirologa dziecięcego w celu rozważenia innych poziomów niedrożności, które mogą wymagać dalszej interwencji chirurgicznej lub przepisane stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP).

5.4: Wyniki pierwotne i drugorzędne

Główny wynik:

Podstawową miarą wyniku będzie zmiana AHI między początkowym a postinterwencyjnym PSG z dnia na dzień. Wszystkie dzieci zostaną poddane całonocnej polisomnografii (badanie snu) w B.C. Laboratorium Snu Dziecięcego Szpitala Dziecięcego. Rejestrowane dane będą obejmować typowe monitorowanie montażu elektroencefalografii (EEG), elektrookulografii (EOG), elektromiografii brody i nóg (EMG) oraz jednego odprowadzenia elektrokardiografii (EKG). Oddychanie jest monitorowane za pomocą kaniuli nosowej, termistora ustnego lub termopary, opasek piersiowych i brzusznych, pulsoksymetrii palcowej i mikrofonu na szyi. Ocena faz snu i zdarzeń oddechowych będzie zgodna z uprzednio przyjętymi opublikowanymi wytycznymi.

Amerykańska Akademia Medycyny Snu, Amerykańska Akademia Pediatrii i Amerykańska Akademia Otolaryngologii definiują obturacyjny bezdech senny jako AHI > 1, obliczony przez całonocną polisomnografię. Artykuły cytowane w naszym uzasadnieniu wykorzystują umiarkowany punkt odcięcia AHI> 5 z wygody, aby podkreślić dane dotyczące wyników.

Zastosowanie AHI>2 w niniejszym badaniu opiera się na obszernej literaturze, w tym niedawno opublikowanym zarysie trwającego wieloośrodkowego badania klinicznego (Redline i in. Sleep 2011;34(11):1509) badający wyniki leczenia chirurgicznego OBS, w którym jako kryterium włączenia do badania wykorzystano również AHI>2. Wartość odcięcia 2 jest stosowana jako miara konserwatywna, aby zapewnić wystarczające uzasadnienie leczenia. Ponadto, ponieważ leczenie ekspansji szczęki jest uważane za mniej inwazyjne niż standardowa interwencja chirurgiczna AT, uzasadnione jest włączenie pacjentów z łagodnym OSAS, którzy mogą odnieść największe korzyści z leczenia niechirurgicznego.

Wynik drugorzędny:

Drugorzędowe miary wyników obejmują zmiany w Kwestionariuszu Nawyków Snu Dziecięcego18 (CSHQ) i Ankiecie Jakości Życia OSAS19 (OSA-18) między początkowym a postinterwencyjnym (4 miesiące) punktami czasowymi. CSHQ jest retrospektywnym, 45-itemowym narzędziem do badania snu, zgłaszanym przez rodziców, w celu określenia nawyków związanych ze snem i identyfikacji problematycznych domen snu u dzieci w wieku szkolnym. CSHQ zawiera elementy odnoszące się do kilku kluczowych domen snu, które obejmują główne kliniczne dolegliwości związane ze snem w tej pediatrycznej grupie wiekowej: zachowanie przed snem i zasypianie; czas snu; niepokój wokół snu; zachowania występujące podczas snu i nocnych przebudzeń; zaburzenia oddychania podczas snu; parasomnie; i poranne budzenie/senność w ciągu dnia. Rodzice proszeni są o przypomnienie sobie zachowań związanych ze snem, które miały miejsce w ciągu „typowego” ostatniego tygodnia.39 OSA-18 to 18-punktowy kwestionariusz, który wykorzystuje system punktacji typu Likerta do zbierania informacji na temat 5 podskal, które są uważane za elementy jakości życia: zaburzenia snu, objawy fizyczne, objawy emocjonalne, funkcjonowanie w ciągu dnia i obawy opiekuna 0,40 Jest to również wypełniane przez rodzica. Glasgow Children's Benefit Inventory: nowy instrument do oceny korzyści zdrowotnych po interwencji. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2004;113(12):980-6). Jest to zwalidowane narzędzie zaprojektowane specjalnie do pomiaru satysfakcji opiekuna z interwencji proceduralnej i idealnie nadaje się do naszego celu. Dopełnia to rodzic.

5.5: Randomizacja Rodzic lub opiekun otrzyma ustne i pisemne szczegółowe informacje na temat badania i będzie miał możliwość rozważenia tych informacji przed wyrażeniem świadomej zgody na udział. W przypadku podjęcia decyzji o uczestnictwie w badaniu, dziecku zostanie nadany przez koordynatora badania numer referencyjny badania. Randomizacja będzie oparta na wcześniej ustalonej tabeli randomizacji. Aby zapewnić równomierny rozkład liczby pacjentów biorących udział w badaniu między grupami, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do bloków o wielkości bloków losowo dobranych od 2 do 4, aby zapobiec stronniczości identyfikacji. Ustalono również z góry, że jeśli dziecko (lub jego opiekun) zdecyduje się zrezygnować z badania po randomizacji, ale przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia, następne zidentyfikowane dziecko zastąpi dziecko, które odpadło z tego samego schematu leczenia. Gdyby dziecko zrezygnowało po rozpoczęciu jakiegokolwiek leczenia, nie byłoby zastępstwa, a pacjent zostałby włączony do analizy na zasadzie zamiaru leczenia.

W przypadku dzieci przydzielonych losowo do grupy ME leczenie rozpocznie się albo w prywatnym gabinecie stomatologicznym Głównego Badacza, albo w Oddziale Stomatologicznym Szpitala Dziecięcego BC. Leczenie ekspansji wykona Ortodonta PI. Rozpoczęte zostanie również dodatkowe leczenie lub skierowanie na choroby współistniejące i edukacja w zakresie ogólnej higieny snu i zdrowych zachowań oraz stosowanie aerozolu z solą fizjologiczną w razie potrzeby w przypadku strupów lub suchości błony śluzowej nosa. Koszty leczenia ortodontycznego zazwyczaj nie są pokrywane z prowincjonalnego planu ubezpieczenia zdrowotnego i dlatego będą pokrywane z kosztów operacyjnych badania. Protokół ME będzie zgodny ze standardem postępowania w leczeniu ortodontycznym zwężenia szczęki. Zostaną zebrane zapisy przed i po leczeniu, w tym boczne i tylno-przednie zdjęcia cefalometryczne i panoramiczne, odlewy do badań dentystycznych oraz zdjęcia wewnątrz i na zewnątrz jamy ustnej. Aparat rozszerzający zostanie przyklejony do zębów trzonowych górnego łuku, z szybkością rozszerzania ustawioną na 0,25 mm każdego dnia. Zostanie wykonane co najmniej 7 mm całkowitej ekspansji. Do łuku dolnego można również zamocować aparat rozszerzający według uznania prowadzącego ortodontę, jeżeli jest to wskazane ze względu na stan kliniczny pacjenta. Pacjenci ME będą mieli wizyty kontrolne, aby uzyskać dostęp do postępu ekspansji w odstępach 2-tygodniowych przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc, aż do usunięcia aparatu 4 miesiące później. Po usunięciu aparatu ekspansyjnego pacjenci otrzymają wyjmowany element ustalający, a 6 miesięcy później zostaną wezwani na obserwację, jak w przypadku pacjentów niebędących uczestnikami badania, poddawanych tej formie leczenia ortodontycznego.

W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy AT procedura będzie zgodna ze standardem opieki dla tej procedury. AT zostanie przeprowadzone przez współbadacza otolaryngologa dziecięcego w Szpitalu Dziecięcym BC. Zastosowana zostanie standaryzowana technika wycięcia migdałków (przy użyciu bipolarnej preparacji zewnątrztorebkowej) i adenotomii (przy użyciu monopolarnej kauteryzacji ssącej). Pacjenci będą objęci standardową opieką okołooperacyjną, monitorowaniem pooperacyjnym i obserwacją pooperacyjną, tak jak w przypadku pacjentów niebędących uczestnikami badania, poddawanych tej procedurze w tym wskazaniu. Rozpoczęte zostanie również dodatkowe leczenie lub skierowanie na choroby współistniejące i edukacja w zakresie ogólnej higieny snu i zdrowych zachowań oraz stosowanie aerozolu z solą fizjologiczną w razie potrzeby w przypadku strupów lub suchości błony śluzowej nosa.

5.6: Zaślepienie Ocenę i punktację głównej zmiennej wynikowej (badania snu nocnego) przeprowadzi dr David Wensley, dyrektor BCCH Sleep Lab. Dr Wensley będzie ślepy na leczenie otrzymywane przez każdego pacjenta.

5.7: Wielkość próby Do tego badania pilotażowego przewidujemy rekrutację 30 pacjentów, po 15 do każdej początkowej części badania. Nieformalny audyt schematu skierowań do Kliniki Otolaryngologii Dziecięcej w Szpitalu Dziecięcym BC wykazał, że miesięcznie przyjmuje się około 15-25 potencjalnie kwalifikujących się pacjentów. W związku z tym, zakładając bardzo ostrożny wskaźnik rekrutacji 5 osób miesięcznie, badacze szacują, że ukończenie rejestracji pacjentów może zająć około 6 miesięcy,

Wskaźnik rezygnacji/niezgodności:

Szacujemy niski wskaźnik rezygnacji z badania, na podstawie innych badań tej grupy wiekowej i patologii, i spodziewamy się, że wypadki nie będą związane ze skutecznością leczenia, dlatego będą losowo rozdzielane między grupy. Zakładając, że wskaźnik rezygnacji wynosi około 30%, będziemy wymagać rekrutacji 39 pacjentów do badania, aby mieć pełne dane dotyczące 30 pacjentów z badania.

Zgodność pacjenta w badaniu:

Aby wzmocnić ogólny udział w badaniu, po dwóch miesiącach asystent naukowy skontaktuje się telefonicznie z rodzinami wszystkich pacjentów, aby udzielić porady, a także w celu monitorowania bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych. Pod koniec 4-miesięcznego okresu interwencji wszystkie dzieci zostaną wezwane do BCCH na dalsze badania i testy.

Jednak ze względu na inwazyjny charakter i niedogodności związane z udziałem dzieci i ich rodzin w nocnym badaniu snu w szpitalu, rekrutacja do badania i ewentualnie wymagane trzy PSG mogą stać się problemem. Aby przezwyciężyć ten problem, zachęta dla pacjenta w wysokości 50 USD za badanie snu, aby zrekompensować rodzinie czas i niedogodności, zgodnie z budżetem.

5.8: Dane

Przetwarzanie danych i prowadzenie rejestrów:

Koordynator badania będzie odpowiedzialny za gromadzenie danych i przechowywanie kodów randomizacji. Dane liczbowe będą przechowywane elektronicznie za pomocą REDCap. Wszystkie pliki elektroniczne będą chronione hasłem. Informacje o pacjentach objętych badaniem oraz materiały do ​​badań będą przechowywane w zamykanej szafce w Klinice Uszu, Nosa i Gardła w BCCH. Zapisy badań będą nadal przechowywane w tych szafkach przez 5 lat po zakończeniu badania.

Analiza danych:

Test t dla dwóch próbek zostanie zastosowany do porównania grup po randomizacji do dwóch ramion leczenia. ANOVA z powtarzanymi pomiarami zostanie wykorzystana do oceny ogólnego efektu leczenia między danymi początkowymi a danymi kontrolnymi dla podstawowych i drugorzędowych pomiarów wyniku.

Model regresji logistycznej zostanie wykorzystany do powiązania AHI z połączonymi zmiennymi zębowymi i czaszkowo-twarzowymi. Korelacja Pearsona zmierzy początkową szerokość międzytrzonową, kąt płaszczyzny żuchwy i ocenę migdałków względem zmian parametrów PSG, OSA-18 i wyniku CSHQ przed i po leczeniu. Krzywe charakterystyki działania odbiornika (ROC) zostaną skonstruowane w celu określenia czułości i swoistości związanej z dowolnym punktem odcięcia zmiennych zębowo-twarzowych w przewidywaniu OSA zdiagnozowanego przez PSG. Dla wszystkich analiz statystycznych P < 0,05 zostanie uznany za istotny statystycznie. Wyniki tego badania pilotażowego będą niewystarczające, aby dostarczyć jakichkolwiek statystycznie istotnych wniosków, jednak wstępne dane będą nieocenione w przyszłych wnioskach o granty niezbędne do badań klinicznych na większą skalę, a także do usprawnienia przepływu pacjentów i uczestnictwa w Klinice Pediatrycznego Obturacyjnego Bezdechu Sennego w BCCH. Analiza tych wstępnych danych pokieruje również przyszłymi pracami, aby skoncentrować się na konkretnych środkach i wynikach o potencjalnym znaczeniu.

6. Ryzyko

To badanie nie niesie ze sobą znaczącego ryzyka dla uczestników, poza uznanym ryzykiem dwóch interwencji:

ME: Niewielkie ryzyko obejmuje ryzyko związane z rutynowym i ugruntowanym leczeniem ortodontycznym zwężenia szczęki. Podobnie jak w przypadku każdego zabiegu wewnątrzustnego, istnieje ryzyko zaaspirowania lub połknięcia materiałów lub narzędzi, a także podrażnienia miękkich i twardych tkanek jamy ustnej. Zagrożenia te są dobrze rozumiane i ogólnie akceptowane przez pacjentów i rodziców w ramach rutynowego świadczenia jakiejkolwiek formy opieki stomatologicznej lub ortodontycznej.

AT: Adenotomia i wycięcie migdałków mogą być związane z infekcją pooperacyjną lub krwotokiem pooperacyjnym, czasem wymagającym podania antybiotyku (<10%), ponownej hospitalizacji (<2%) i/lub powrotu na salę operacyjną w celu kontroli hemostazy (<2%). Zagrożenia te występują rzadko i są nieodłącznie związane z zabiegiem chirurgicznym, ale nie są specyficzne dla tego badania naukowego. Ponieważ adenotonsillektomia jest obecnie standardem opieki nad tymi pacjentami, nie podejmuje się żadnego dodatkowego ryzyka związanego z udziałem w tym badaniu, jeśli ta interwencja zostanie uwzględniona.

Ryzyko poddania się ME jako pierwszej interwencji, a następnie braku poprawy, a co za tym idzie co najmniej 4-miesięcznemu opóźnieniu przed otrzymaniem interwencji standardowej (AT) – uznaje się za mające minimalne znaczenie kliniczne w tej populacji dzieci z nieciężkim OBS.

7. Po zakończeniu badania Pacjenci biorący udział w badaniu będą w razie potrzeby obserwowani przez Klinikę Otolaryngologii Dziecięcej w Szpitalu Dziecięcym BC, ale co najmniej po 6 miesiącach od zakończenia badania lub normalizacji objawów pacjenci zostaną ponownie wezwani do ocenić długoterminową poprawę ich zaburzeń oddychania podczas snu. Wizyta ta będzie składać się z badania klinicznego i ogólnych pytań skierowanych zarówno do pacjenta, jak i rodziców, tak jak w przypadku każdej wizyty kontrolnej po leczeniu na oddziale otolaryngologii

8. Trudności i ograniczenia Główna słabość badania wynika z faktu, że jest to pilotażowy projekt interdyscyplinarnego leczenia dzieci z OBS. Przepływ pacjentów przez badanie będzie wymagał starannego monitorowania i koordynacji między trzema różnymi oddziałami w ramach BCCH.

Aby zmaksymalizować skuteczność i wygodę uczestniczących pacjentów, PI, współbadacz i koordynator badania będą spotykać się co najmniej dwa razy w miesiącu w celu przeglądu wszelkich zdarzeń niepożądanych w przepływie pacjentów przez badanie lub terminowej realizacji interwencji badawczych.