Trattamento dell'espansione mascellare dell'OSA pediatrica

Background Revisione della letteratura La sindrome da apnea ostruttiva del sonno (OSAS) è un disturbo del sonno caratterizzato da episodi ricorrenti, parziali o completi di ostruzione delle vie aeree superiori, comunemente associati a ipossiemia intermittente e frammentazione del sonno.1 I migliori dati disponibili da studi internazionali riportano un tasso di prevalenza di 1,2 -5,7% nei bambini.2-4 Le potenziali conseguenze dell'OSAS nei bambini sono gravi e comprendono ritardo della crescita5, disturbo da deficit di attenzione e iperattività6, eccessiva sonnolenza diurna7 e scarso apprendimento6. Vi è anche una significativa preoccupazione per i rischi cardiopolmonari a lungo termine in questi pazienti8. Non a caso, oltre a una maggiore morbilità, i bambini con OSAS hanno anche un maggiore utilizzo dei servizi sanitari a partire dal primo anno di vita9.

L'OSAS è una malattia multifattoriale, con la causa primaria nei bambini che si ritiene siano le tonsille e le adenoidi ipertrofiche. Tuttavia, la persistenza dell'OSAS dopo l'intervento chirurgico per rimuovere le tonsille e le adenoidi non è rara. Studi recenti che hanno utilizzato un indice di apnea-ipopnea (AHI) di cut-off moderato superiore a 5 eventi all'ora in popolazioni a rischio relativamente basso, hanno dimostrato che dal 13%10 al 29%11 dei bambini presenta un'OSAS residua dopo l'adenotonsillectomia (AT). Anche la forma craniofacciale gioca chiaramente un ruolo nell'OSAS pediatrico poiché le discrepanze scheletriche come il deficit mascellare trasverso sono state fortemente associate alla malattia12,13 e la malocclusione scheletrica è risultata essere predittiva di un più alto tasso di fallimento dell'AT14. Mentre la natura precisa del contributo delle proporzioni craniofacciali all'OSAS resta da caratterizzare, ci sono prime prove in letteratura a sostegno dell'espansione mascellare (ME) come trattamento alternativo alla chirurgia. I risultati del trattamento dell'OSAS con ME hanno suggerito che potrebbe essere efficace nel ridurre i disturbi respiratori del sonno in pazienti con15 e senza16 ipertrofia tonsillare. Tuttavia, le limitazioni esistenti nei disegni dello studio hanno lasciato domande senza risposta sul ruolo della ME nel trattamento dei bambini affetti da OSAS. Inoltre, gli studi sono stati limitati alle popolazioni di pazienti a Roma, in Italia, e mentre i fattori anatomici sono determinanti chiave della predisposizione al collasso delle vie aeree, la loro importanza relativa per il rischio di OSAS probabilmente varia tra le etnie.17 Per questo motivo, sono giustificati ulteriori studi che esaminino questi effetti su una popolazione multiculturale diversificata come quella che si trova in Nord America e in particolari centri urbani come Vancouver, in Canada, per realizzare il potenziale di questa nuova forma di trattamento dell'OSAS.

Scopo dello studio Lo scopo di questo studio è quello di esplorare l'efficacia dell'espansione mascellare nel trattamento dell'OSAS nei bambini con ipertrofia delle tonsille e delle adenoidi.

3. Ipotesi L'ipotesi nulla è che non vi sia alcuna differenza significativa nel miglioramento tra l'espansione mascellare e l'adenotonsillectomia nelle misure di esito oggettive e soggettive nei bambini con apnea ostruttiva del sonno da lieve a moderata.

4. Obiettivi 4.1: Obiettivo 1- Convalidare la metodologia. La metodologia sarà convalidata conducendo questo studio pilota e analizzando i dati preliminari che vengono generati - se necessario, durante questo studio pilota possono essere identificati miglioramenti nella progettazione della metodologia per assistere nella modifica del progetto prima di uno studio multi-sito più ampio.

4.2: Obiettivo 2- Ottenere dati preliminari per fornire la base per uno studio controllato randomizzato multicentrico su scala più ampia I risultati di questo studio saranno analizzati e, se è sottodimensionato, per evitare errori di tipo II come previsto dalla dimensione del campione calcoli, i dati verranno utilizzati per sfruttare ulteriori finanziamenti per uno studio multi-sito.

5. Metodi e statistiche 5.1: Progetto di ricerca Studio crossover pilota, randomizzato, controllato, in singolo cieco. (vedi Figura 1 - Disegno dello studio).

5.2: Selezione dei pazienti dello studio I pazienti dello studio saranno reclutati dalla clinica ambulatoriale di otorinolaringoiatria pediatrica e dalla clinica pediatrica per i disturbi del sonno presso il BC Children's Hospital, con il consenso pienamente informato dei genitori/caregiver e il consenso dei pazienti dello studio.

Criterio di inclusione:

• Età da 5,0 a 10,0 anni al momento dello screening;
• Diagnosi di apnea ostruttiva del sonno definita come AHI> 2, confermata durante la notte, PSG di laboratorio;
• Rapporto dei genitori di apnee testimoniate o russamento abituale (in media più di 3 notti a settimana);
• Ritenuto un candidato per ME dalla valutazione ortodontica;
• Ritenuto candidato a tonsillectomia e adenoidectomia mediante valutazione otorinolaringoiatrica.

Criteri di esclusione:

• OSA grave o significativa ipossiemia in presenza di ipertrofia tonsillare o adenoidea che richiede un intervento chirurgico definito come AHI>25 o SpO2 <90% per >2% tempo di sonno.
• Sindrome o anomalia craniofacciale associata, tra cui labbro leporino e/o palatoschisi, o qualsiasi condizione anatomica o sistemica che altrimenti escluderebbe il paziente dal trattamento ortodontico.
• Tonsillite ricorrente che soddisfa le linee guida di pratica clinica per la chirurgia dell'American Academy of Otolaryngology - Chirurgia della testa e del collo.
• Estremamente sovrappeso definito come punteggio z dell'indice di massa corporea > 2,99 per gruppo di età e sesso.
• Gravi problemi di salute che potrebbero essere esacerbati da un trattamento ritardato per l'OSA, tra cui: gravi disturbi cardiopolmonari (ad es. fibrosi cistica, cardiopatie congenite); anemia falciforme; asma scarsamente controllato (con > 1 ricovero nell'ultimo anno); epilessia che richiede farmaci; diabete (tipo 1 o tipo 2) che richiede farmaci; cardiopatia diagnosticata dal medico o cuore polmonare; o una storia di ipertensione di stadio II (HTN) definita come > 99% percentile e/o che richiede farmaci.
• Disturbi psichiatrici o comportamentali che altrimenti escluderebbero il paziente dal trattamento ortodontico

5.3: Intervento Prima di iniziare l'intervento il bambino sarà sottoposto a polisonnografia notturna (PSG), esame clinico da parte di un otorinolaringoiatra pediatrico e di un ortodontista, nonché una serie di questionari genitoriali convalidati relativi alle abitudini del sonno e alla qualità della vita del bambino. Il periodo di intervento è di 4 mesi con un numero uguale di pazienti randomizzati al trattamento con ME o AT.

Alla fine del periodo di intervento di 4 mesi tutti i bambini saranno richiamati alla clinica pediatrica per l'apnea ostruttiva del sonno presso il BC Children's Hospital. Anche in questo caso i pazienti saranno esaminati dall'otorinolaringoiatra e ortodontista pediatrico PI e sottoposti a una serie ripetuta di esami, studi del sonno e questionari nello stesso modo del loro appuntamento iniziale. I pazienti che presentano un'OSAS residua, definita come AHI>2, nel loro studio di follow-up del sonno passeranno all'altro braccio di trattamento dello studio. I protocolli di trattamento saranno identici a quelli descritti e utilizzati nella prima fase dello studio.

I pazienti che richiedono il secondo intervento saranno richiamati per una valutazione di follow-up, ripetendo la serie di dati raccolti al loro appuntamento iniziale. Ciò includerà nuovamente la polisonnografia notturna (PSG), l'esame clinico di un otorinolaringoiatra pediatrico e di un ortodontista, nonché i questionari dei genitori relativi alle abitudini del sonno e alla qualità della vita del loro bambino. (vedi Figura 1 - Disegno dello studio)

I bambini che hanno ancora un AHI anormale dopo il secondo intervento (fallimenti terapeutici) verranno indirizzati alla Clinica del sonno presso il BC Children's Hospital per un'ulteriore valutazione e rivisti dal respiratorio pediatrico per prendere in considerazione altri livelli di ostruzione che potrebbero richiedere un ulteriore intervento chirurgico o pressione positiva continua prescritta (CPAP).

5.4: Risultati primari e secondari

Il risultato principale:

La misura dell'esito primario sarà la variazione dell'AHI tra il PSG notturno iniziale e post-intervento. Tutti i bambini saranno sottoposti a polisonnografia notturna assistita (studio del sonno) presso il B.C. Laboratorio del sonno pediatrico dell'ospedale pediatrico. I dati registrati includeranno il tipico monitoraggio del montaggio di elettroencefalografia (EEG), elettrooculografia (EOG), elettromiografia del mento e della gamba (EMG) e una derivazione dell'elettrocardiografia (ECG). La respirazione viene monitorata con cannula nasale, termistore orale o termocoppia, fasce toraciche e addominali, pulsossimetria da dito e microfono da collo. Il punteggio delle fasi del sonno e degli eventi respiratori seguirà le linee guida pubblicate precedentemente accettate.

L'American Academy of Sleep Medicine, l'American Academy of Pediatrics e l'American Academy of Otolaryngology definiscono tutte l'apnea ostruttiva del sonno come un AHI > 1, come calcolato dalla polisonnografia notturna. Gli articoli citati nel nostro ragionamento utilizzano un punto limite moderato di AHI> 5 per comodità al fine di evidenziare i loro dati sugli esiti.

L'uso di un AHI>2 per il presente studio si basa su un ampio corpus di letteratura, tra cui uno schema pubblicato di recente di uno studio clinico multicentrico in corso (Redline et al. Sleep 2011;34(11):1509) esaminando i risultati del trattamento chirurgico dell'OSA, che ha utilizzato anche un AHI>2 come criterio di inclusione per lo studio. Un limite di 2 viene utilizzato come misura conservativa per garantire un'ampia giustificazione per il trattamento. Inoltre, poiché il trattamento di espansione mascellare è considerato meno invasivo rispetto all'intervento chirurgico standard di AT, è giustificata l'inclusione di pazienti con OSAS lieve che potrebbero beneficiare maggiormente del trattamento non chirurgico.

Esito secondario:

Le misure di esito secondarie includono i cambiamenti nel Children's Sleep Habits Questionnaire18 (CSHQ) e nell'OSAS Quality of Life Survey19 (OSA-18) tra i punti temporali iniziali e post-intervento (4 mesi). Il CSHQ è uno strumento retrospettivo di screening del sonno segnalato dai genitori di 45 elementi per delineare le abitudini del sonno e identificare i domini del sonno problematici nei bambini in età scolare. Il CSHQ include elementi relativi a una serie di domini chiave del sonno che comprendono i principali disturbi clinici del sonno in questa fascia di età pediatrica: comportamento prima di coricarsi e insorgenza del sonno; durata del sonno; ansia intorno al sonno; comportamento che si verifica durante il sonno e i risvegli notturni; respirazione disturbata dal sonno; parasonnie; e risveglio mattutino/sonnolenza diurna. Ai genitori viene chiesto di ricordare i comportamenti del sonno verificatisi durante una "tipica" settimana recente.39 L'OSA-18 è un questionario di 18 voci che utilizza un sistema di punteggio di tipo Likert per raccogliere informazioni su 5 sottoscale che sono considerate elementi della qualità della vita: disturbi del sonno, sintomi fisici, sintomi emotivi, funzione diurna e preoccupazioni del caregiver .40 Anche questo è completato dal genitore. The Glasgow Children's Benefit Inventory: un nuovo strumento per valutare i benefici relativi alla salute dopo un intervento. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2004;113(12):980-6). Questo è uno strumento convalidato specificamente progettato per misurare la soddisfazione del caregiver con un intervento procedurale ed è ideale per il nostro scopo. Questo è completato dal genitore.

5.5: Randomizzazione Il genitore o tutore riceverà i dettagli verbali e scritti dello studio e avrà l'opportunità di prendere in considerazione queste informazioni prima di fornire il consenso informato alla partecipazione. Se viene presa la decisione di partecipare, al bambino verrà assegnato un numero di riferimento dello studio dal coordinatore dello studio. La randomizzazione si baserà su una tabella di randomizzazione prestabilita. Per garantire una distribuzione uniforme del numero dei pazienti dello studio tra i gruppi, i pazienti saranno randomizzati in blocchi con dimensioni dei blocchi randomizzate tra 2 e 4 per prevenire errori di identificazione. È inoltre prestabilito che se un bambino (o il suo caregiver) decide di rinunciare allo studio dopo la randomizzazione ma prima di iniziare qualsiasi trattamento, il successivo bambino identificato sostituirà il bambino abbandonato con lo stesso programma di trattamento. Se un bambino abbandonasse una volta iniziato il trattamento, non ci sarebbe alcuna sostituzione e il soggetto verrebbe incluso nell'analisi sulla base dell'intenzione di trattare.

Per i bambini randomizzati a ME, il trattamento inizierà presso lo studio dentistico privato del Principal Investigator o nel Dipartimento di Odontoiatria del BC Children's Hospital. Il trattamento di espansione sarà eseguito dall'ortodontista PI. Saranno inoltre avviati ulteriori trattamenti o rinvii per comorbilità e educazione in merito all'igiene generale del sonno e comportamenti sani e all'uso di spray salino nasale secondo necessità per la formazione di croste o secchezza della mucosa nasale. I costi per il trattamento ortodontico non sono generalmente coperti dal piano di assicurazione sanitaria provinciale e pertanto saranno pagati attraverso i costi operativi dello studio. Il protocollo ME seguirà lo standard di cura per il trattamento ortodontico della costrizione mascellare. Verranno raccolte le registrazioni pre e post-trattamento, comprese le radiografie cefalometriche e panoramiche laterali e postero-anteriore, i modelli di studio dentale e le foto intra ed extraorali. Un dispositivo di espansione sarà legato ai denti molari dell'arcata superiore, con un tasso di espansione fissato a 0,25 mm ogni giorno. Verrà eseguita un'espansione totale minima di 7 mm. Sull'arcata inferiore può essere applicato anche un apparecchio di espansione a discrezione dell'ortodontista curante qualora ciò sia indicato dalle condizioni cliniche del paziente. I pazienti ME avranno appuntamenti di follow-up per accedere al progresso dell'espansione a intervalli di 2 settimane per il primo mese, poi mensilmente fino alla rimozione dell'apparecchio 4 mesi dopo. Dopo la rimozione dell'apparecchio di espansione, ai pazienti verrà fornito un fermo dentale rimovibile e quindi richiamati 6 mesi dopo per l'osservazione come per i pazienti non in studio sottoposti a questa forma di trattamento ortodontico.

Per quei pazienti randomizzati a AT, la procedura seguirà lo standard di cura per questa procedura. L'AT sarà eseguito dal co-ricercatore otorinolaringoiatra pediatrico presso il BC Children's Hospital. Verrà utilizzata una tecnica standardizzata per la tonsillectomia (utilizzando la dissezione extracapsulare bipolare) e l'adenoidectomia (utilizzando il cauterio di aspirazione monopolare). I pazienti avranno le cure perioperatorie standard, il monitoraggio postoperatorio e il follow-up postoperatorio come per i pazienti non in studio sottoposti a questa procedura per questa indicazione. Saranno inoltre avviati ulteriori trattamenti o rinvii per comorbilità e educazione in merito all'igiene generale del sonno e comportamenti sani e all'uso di spray salino nasale secondo necessità per la formazione di croste o secchezza della mucosa nasale.

5.6: La valutazione in cieco e il punteggio della variabile di esito primaria (studi sul sonno notturno) saranno eseguiti dal Dr. David Wensley, direttore del BCCH Sleep Lab. Il dottor Wensley sarà all'oscuro del trattamento ricevuto da ciascun paziente.

5.7: Dimensione del campione Per questo studio pilota prevediamo di reclutare 30 pazienti, di cui 15 entreranno in ciascun braccio di trattamento iniziale dello studio. Un audit informale del modello di rinvio alla Clinica di otorinolaringoiatria pediatrica presso il BC Children's Hospital ha rivelato che ogni mese vengono visitati circa 15-25 soggetti potenzialmente idonei. Pertanto, ipotizzando un tasso di reclutamento molto prudente di 5 soggetti al mese, gli investigatori stimano che potrebbero essere necessari circa 6 mesi per completare l'arruolamento dei soggetti,

Tasso di abbandono/non conformità:

Stimiamo un basso tasso di abbandono dallo studio, sulla base di altri studi su questa fascia di età e patologia, e prevediamo che gli abbandoni non siano correlati all'efficacia del trattamento, pertanto sarebbero distribuiti in modo casuale tra i gruppi. Supponendo un tasso di abbandono di circa il 30%, richiederemo il reclutamento di 39 pazienti dello studio per avere dati completi su 30 pazienti dello studio.

Studio Conformità del paziente:

Per rafforzare la partecipazione generale allo studio, dopo due mesi un assistente di ricerca contatterà telefonicamente tutte le famiglie dei pazienti per fornire consigli e per il monitoraggio della sicurezza e degli eventi avversi. Alla fine del periodo di intervento di 4 mesi tutti i bambini saranno richiamati al BCCH per esami e test di follow-up.

Tuttavia, a causa della natura invasiva e dell'inconveniente per i bambini e la loro famiglia di partecipare a uno studio del sonno notturno in un ospedale, il reclutamento nello studio e le tre PSG eventualmente richieste potrebbero diventare un problema. Per superare questa preoccupazione, è stato preventivato un incentivo paziente di $ 50 per studio del sonno, per compensare la famiglia per il tempo e il disagio.

5.8: Dati

Trattamento dei dati e tenuta dei registri:

Un coordinatore dello studio sarà responsabile della raccolta dei dati e dell'archiviazione dei codici di randomizzazione. I dati numerici saranno archiviati elettronicamente utilizzando REDCap. Tutti i file elettronici saranno protetti da password. Le informazioni sui pazienti dello studio e i materiali di studio saranno conservati in un archivio chiuso a chiave nella Clinica dell'orecchio, del naso e della gola presso BCCH. I registri dello studio continueranno ad essere conservati in questi armadietti 5 anni dopo il completamento dello studio.

Analisi dei dati:

Verrà utilizzato un t-test a due campioni per confrontare i gruppi dopo la randomizzazione nei due bracci di trattamento. L'ANOVA a misure ripetute verrà utilizzata per valutare l'effetto complessivo del trattamento tra i dati iniziali e di follow-up per le misure di esito primarie e secondarie.

Verrà utilizzato un modello di regressione logistica per correlare l'AHI alle variabili dentali e craniofacciali combinate. La correlazione di Pearson misurerà la larghezza intermolare iniziale, l'angolo del piano mandibolare e il punteggio tonsillare rispetto ai cambiamenti nei parametri PSG, OSA-18 e punteggio CSHQ prima e dopo il trattamento. Le curve delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) saranno costruite per determinare la sensibilità e la specificità associate a un determinato cutoff delle variabili dentofacciali nel predire l'OSA diagnosticato con PSG. Per tutte le analisi statistiche P <.05 sarà considerato statisticamente significativo. I risultati di questo studio pilota saranno insufficienti per fornire conclusioni statisticamente significative, tuttavia i dati iniziali saranno preziosi per le future domande di sovvenzione necessarie per studi clinici su larga scala, nonché per razionalizzare il flusso di pazienti e la partecipazione all'interno della Pediatric Obstructive Sleep Apnea Clinic presso BCCH. L'analisi di questi dati preliminari guiderà anche il lavoro futuro per concentrarsi su misure specifiche e risultati di potenziale importanza.

6. Rischio

Questo studio non comporta rischi significativi per la sicurezza dei partecipanti, oltre ai rischi riconosciuti dei due interventi:

ME: I rischi minori includono quelli associati al trattamento ortodontico di routine e consolidato per la costrizione mascellare. Come per qualsiasi procedura intraorale, esiste il rischio di aspirazione o ingestione di materiali o strumenti, nonché di irritazione dei tessuti molli e duri del cavo orale. Questi rischi sono ben compresi e generalmente accettati da pazienti e genitori nella fornitura di routine di qualsiasi forma di cura dentale o ortodontica.

AT: l'adenoidectomia e la tonsillectomia possono essere associate a infezione post-operatoria o emorragia post-operatoria, che a volte richiedono la somministrazione di antibiotici (<10%), la riammissione in ospedale (<2%) e/o il ritorno in sala operatoria per il controllo emostatico (<2%). Questi rischi hanno una bassa incidenza e sono inerenti alla procedura chirurgica, ma non sono specifici di questo studio di ricerca. Poiché l'adenotonsillectomia è l'attuale standard di cura per questi soggetti, non si assume alcun rischio aggiuntivo per partecipare a questo studio se questo intervento è incluso.

Il rischio di sottoporsi alla ME come primo intervento, successivamente non migliorare, e quindi essere soggetto a un ritardo minimo di 4 mesi prima di ricevere l'attuale standard di intervento di cura (AT) - è riconosciuto avere un significato clinico minimo in questa popolazione di bambini con OSAS non grave.

7. Dopo lo studio I pazienti dello studio saranno seguiti dalla Clinica di otorinolaringoiatria pediatrica presso il BC Children's Hospital in base alle necessità, ma come minimo i pazienti saranno richiamati a 6 mesi dopo il completamento dello studio, o la normalizzazione dei loro sintomi, per valutare il miglioramento a lungo termine dei disturbi respiratori del sonno. Questo appuntamento consisterà in un esame clinico e domande generali sia al paziente che ai genitori, come sarebbe standard per qualsiasi appuntamento di follow-up post-trattamento nel reparto di Otorinolaringoiatria

8. Difficoltà e limiti La principale debolezza dello studio deriva dal fatto che si tratta di un progetto pilota per la gestione interdisciplinare dei bambini con OSA. Il flusso di pazienti attraverso lo studio richiederà un attento monitoraggio e coordinamento tra tre diversi dipartimenti all'interno del BCCH.

Per massimizzare l'efficienza e la convenienza per i pazienti partecipanti, il PI, il co-ricercatore e il coordinatore dello studio si incontreranno almeno due volte al mese per esaminare eventuali eventi avversi nel flusso di pazienti attraverso lo studio o la consegna tempestiva degli interventi dello studio.