小児OSAの上顎拡大治療

背景文献のレビュー 閉塞性睡眠時無呼吸症候群 (OSAS) は、上気道閉塞の再発性、部分的または完全なエピソードを特徴とする睡眠障害であり、一般的に断続的な低酸素血症および睡眠の断片化に関連しています.1 国際研究から入手可能な最良のデータは、有病率が 1.2小児では-5.7%.2-4 小児における OSAS の潜在的な影響は深刻であり、発育不全 5、注意欠陥および多動性障害 6、日中の過度の眠気 7、および学習不良 6 が含まれます。 これらの患者の長期的な心肺リスクについても重大な懸念があります8。 当然のことながら、OSAS の子供は、罹患率が高いだけでなく、生後 1 年目から医療サービスの利用率も高くなります 9。

OSAS は多因子疾患であり、子供の主な原因は肥大した扁桃腺とアデノイドであると考えられています。 しかし、扁桃腺とアデノイドを除去する手術後の OSAS の持続は珍しくありません。 比較的低リスクの集団で 1 時間あたり 5 イベントを超える中程度のカットオフ無呼吸低呼吸指数 (AHI) を使用した最近の研究では、小児の 13%10 から 29%11 が腺扁桃摘出術 (AT) 後に残存 OSAS を有することが示されました。 頭蓋顔面形状は、小児 OSAS においても明確な役割を果たします。これは、横方向の上顎骨欠損などの骨格の不一致がこの疾患と強く関連しており 12,13、骨格の不正咬合がより高い AT 失敗率の予測因子であることがわかっている 14。 OSAS に対する頭蓋顔面のプロポーションの寄与の正確な性質はまだ特徴付けられていませんが、手術に代わる治療法として上顎拡大 (ME) を支持する初期の証拠が文献に存在します。 ME を使用した OSAS 治療の結果は、扁桃肥大のある患者 15 およびない患者 16 の睡眠呼吸障害の軽減に有効である可能性があることを示唆しています。 ただし、研究デザインに存在する制限により、OSAS に苦しむ子供の治療における ME の役割に関して、未解決の疑問が残されています。 さらに、研究はイタリアのローマの患者集団に限定されており、解剖学的要因が気道虚脱の素因の重要な決定要因である一方で、OSAS リスクに対するそれらの相対的な重要性は民族間で異なる可能性があります.17 このため、北米、特にカナダのバンクーバーなどの都市部で見られるような多様な多文化集団に対するこれらの影響を調べるさらなる研究は、この新しい形の OSAS 治療の可能性を実現するために保証されています。

研究の目的 この研究の目的は、扁桃腺肥大およびアデノイド肥大の小児における OSAS の治療における上顎拡大の有効性を調査することです。

3. 仮説 帰無仮説は、軽度から中等度の閉塞性睡眠時無呼吸症の小児における客観的および主観的転帰測定値において、上顎拡大とアデノ扁桃摘出術との間に有意差はないというものです。

4. 目的 4.1: 目的 1- 方法論を検証する。 方法論は、このパイロット スタディを実施し、生成された予備データを分析することで検証されます。必要に応じて、このパイロット スタディ中に方法論設計の改善点を特定し、より大規模なマルチサイト スタディの前に設計変更を支援することができます。

4.2: 目的 2- 大規模な多施設ランダム化比較試験の基礎を提供するための予備データを取得すること。計算、データは、マルチサイト研究のためのさらなる資金を活用するために使用されます。

5. 方法と統計 5.1: 研究デザイン パイロット、無作為化、制御された単一盲検クロスオーバー研究。 (図 1 - 研究デザインを参照)。

5.2: 研究患者の選択 研究患者は、両親/介護者からの十分なインフォームドコンセントと研究患者からの同意を得て、BC 小児病院の小児耳鼻咽喉科外来クリニックおよび小児睡眠障害クリニックから募集されます。

包含基準:

• スクリーニング時の年齢が5.0〜10.0歳。
• -AHI> 2として定義された閉塞性睡眠時無呼吸と診断され、一晩、実験室ベースのPSGで確認されました。
• 目撃された無呼吸または習慣的ないびきの親の報告（平均して週に3泊以上）;
• 矯正評価によりMEの候補とみなされた;
• -耳鼻咽喉科の評価により、扁桃摘出術およびアデノイド切除術の候補と見なされます。

除外基準:

• -重度のOSAまたは重大な低酸素血症で、外科的介入を必要とする扁桃肥大またはアデノイド肥大があり、睡眠時間が2%を超える場合にAHI>25またはSpO2 <90%として定義されます。
• 口唇裂および/または口蓋裂を含む、関連する頭蓋顔面症候群または異常、またはそうでなければ患者を矯正治療から除外する解剖学的または全身的状態。
• 米国耳鼻咽喉科 - 頭頸部外科手術の臨床診療ガイドラインを満たす再発性扁桃炎。
• 極端な肥満は、年齢層と性別のボディ マス インデックスの z スコア > 2.99 として定義されます。
• OSA の治療が遅れると悪化する可能性のある深刻な健康問題。鎌状赤血球症;コントロール不良の喘息（昨年1回以上の入院）;薬を必要とするてんかん;投薬を必要とする糖尿病（1型または2型）;医師が診断した心臓病または肺性心;またはパーセンタイル値が 99% を超える、および/または投薬が必要であると定義されるステージ II 高血圧症 (HTN) の病歴。
• そうでなければ患者が矯正治療を受けることを排除するであろう精神障害または行動障害

5.3: 介入 介入を開始する前に、子供は一晩睡眠ポリグラフ検査 (PSG)、小児耳鼻咽喉科医および歯列矯正医による臨床検査、ならびに子供の睡眠習慣および生活の質に関する一連の有効な保護者アンケートを受けます。 介入期間は 4 か月で、同数の患者が ME または AT による治療に無作為に割り付けられます。

4か月の介入期間の終わりに、すべての子供はBCチルドレンズ病院の小児閉塞性睡眠時無呼吸クリニックに呼び戻されます。 再び、患者は PI 小児耳鼻咽喉科医および歯列矯正医によって検査され、最初の予約と同じ方法で、一連の検査、睡眠研究、およびアンケートが繰り返されます。 フォローアップ睡眠研究で、AHI>2として定義される残留OSASを示す患者は、研究の他の治療群にクロスオーバーされます。 治療プロトコルは、研究の最初の段階で説明および使用されたものと同じです。

2 回目の介入が必要な患者は、フォローアップ評価のために呼び戻され、最初の予約時に収集された一連のデータが繰り返されます。 これには、一晩の睡眠ポリグラフ検査 (PSG)、小児耳鼻咽喉科医および歯列矯正医による臨床検査、ならびに子供の睡眠習慣および生活の質に関する保護者へのアンケートが含まれます。 (図 1 - 研究デザインを参照)

2 回目の介入後も異常な AHI がある場合 (治療の失敗) は、さらなる評価のために BC 小児病院のスリープ クリニックに紹介され、小児呼吸器専門医によって検討され、さらなる外科的介入または処方された持続陽圧気道圧 (CPAP)。

5.4: 一次および二次アウトカム

一次結果:

主要な結果の測定値は、最初と介入後の夜間PSGの間のAHIの変化です。 すべての子供は、BC州で一晩の睡眠ポリグラフ検査（睡眠調査）を受けます。小児病院小児睡眠研究所。 記録されたデータには、脳波 (EEG)、眼電図 (EOG)、顎と脚の筋電図 (EMG)、および 1 つの心電図 (ECG) リードの典型的なモンタージュ モニタリングが含まれます。 呼吸は、鼻カニューレ、口のサーミスタまたは熱電対、胸部および腹部のバンド、指のパルスオキシメトリー、および首のマイクで監視されます。 睡眠段階と呼吸イベントの採点は、以前に承認された公開ガイドラインに従います。

米国睡眠医学会、米国小児科学会、および米国耳鼻咽喉科学会はすべて、一晩のポリソムノグラフィーで計算した AHI >1 として閉塞性睡眠時無呼吸を定義しています。 私たちの理論的根拠で引用されている記事では、結果データを強調するために、便宜上 AHI>5 という適度なカットオフ ポイントを使用しています。

現在の研究での AHI>2 の使用は、現在進行中の多施設臨床試験の最近発表された概要を含む多数の文献に基づいています (Redline et al. Sleep 2011;34(11):1509) は、OSA の外科的治療の結果を調べており、研究の選択基準として AHI>2 も使用しました。 2 のカットオフは、治療の十分な正当性を確保するための控えめな尺度として使用されます。 さらに、上顎拡大治療は標準的な外科的 AT 介入よりも侵襲性が低いと考えられているため、非外科的治療から最も恩恵を受ける可能性のある軽度の OSAS 患者を含めることは正当化されます。

副次的結果:

副次評価項目には、子供の睡眠習慣に関する質問票 18 (CSHQ) と OSAS 生活の質調査 19 (OSA-18) の初期と介入後 (4 か月) の時点での変化が含まれます。 CSHQ は、学齢期の子供たちの睡眠習慣を描写し、問題のある睡眠領域を特定するための遡及的な 45 項目の保護者報告睡眠スクリーニング手段です。 CSHQ には、この小児科の年齢層に見られる主な臨床的睡眠の不満を含む、いくつかの重要な睡眠領域に関連する項目が含まれています。睡眠時間;睡眠に関する不安;睡眠中および夜間の覚醒中に発生する行動;睡眠呼吸障害;パラソムニア;朝の目覚め/日中の眠気。 保護者は、「典型的な」最近の 1 週間に起こった睡眠行動を思い出すように求められます.39 OSA-18 は、リッカート型スコアリング システムを使用して、QOL の要素と見なされる 5 つのサブスケールに関する情報を収集する 18 項目のアンケートです: 睡眠障害、身体症状、感情症状、日中機能、および介護者の懸念。 .40 こちらも保護者の方がご用意ください。 The Glasgow Children's Benefit Inventory: 介入後の健康関連の利益を評価するための新しい手段。 Ann Otol Rhinol Laryngol. 2004;113(12):980-6)。 これは、手続き的介入に対する介護者の満足度を測定するために特別に設計された検証済みの手段であり、私たちの目的に最適です。 これは親が完了します。

5.5: 無作為化 親または保護者は、口頭および書面による研究の詳細を受け取り、参加するためのインフォームド コンセントを提供する前に、この情報を検討する機会が与えられます。 参加が決定された場合、その子供には研究コーディネーターから研究参照番号が割り当てられます。 ランダム化は、事前に確立されたランダム化テーブルに基づいて行われます。 グループ間の研究患者数の均等な分布を確保するために、患者は、識別バイアスを防ぐために 2 から 4 の間でランダム化されたブロック サイズでブロック単位でランダム化されます。 また、無作為化の後、治療を開始する前に、子供（またはその保護者）が研究からオプトアウトすることを決定した場合、次に特定された子供が、同じ治療スケジュールで脱落した子供の代わりになることも事前に確立されています。 何らかの治療が開始された後に子供が中退した場合、代わりはなく、対象は治療の意図に基づいて分析に含まれます。

MEに無作為に割り付けられた子供の場合、治療は治験責任医師の私立歯科医院またはBC小児病院の歯科部門で開始されます。 拡大治療はPI Orthodontistによって行われます。 一般的な睡眠衛生と健康的な行動に関する併存疾患の追加の治療または紹介と教育、および鼻粘膜のかさぶたまたは乾燥のために必要に応じて鼻生理食塩水スプレーの使用も開始されます。 歯列矯正治療の費用は、通常、州の健康保険制度ではカバーされないため、研究の運営費を通じて支払われます。 ME プロトコルは、上顎狭窄の矯正治療の標準治療に従います。 側面および後前方のセファロおよびパノラマ X 線写真、歯科研究用ギプス、および口腔内および口腔外の写真を含む治療前および治療後の記録が収集されます。 拡張装置は、毎日 0.25 mm に設定された拡張速度で、上部アーチの大臼歯に接着されます。 合計で最低 7mm の拡張が行われます。 拡張器具は、患者の臨床状態によって示される場合、治療する歯科矯正医の裁量で下部アーチに取り付けることもできます。 ME 患者は、最初の 1 か月間は 2 週間間隔で、その後は 4 か月後の器具の取り外しまで毎月、拡張の進行状況にアクセスするためのフォローアップの予定があります。 拡張装置を取り外すと、患者には取り外し可能な歯科用リテーナーが提供され、6 か月後に、この形式の歯科矯正治療を受けている研究対象外の患者と同様に、観察のために呼び戻されます。

ATに無作為に割り付けられた患者の場合、手順はこの手順の標準治療に従います。 AT は、共同研究者である BC Children's Hospital の小児耳鼻咽喉科医によって実施されます。 扁桃摘出術（バイポーラ嚢外解剖を使用）およびアデノイド切除術（モノポーラ吸引焼灼器を使用）の標準化された技術が使用されます。 患者は、標準的な周術期ケア、術後モニタリング、および術後フォローアップを受けます。この適応症のためにこの手順を受けている非研究患者と同様です。 一般的な睡眠衛生と健康的な行動に関する併存疾患の追加の治療または紹介と教育、および鼻粘膜のかさぶたまたは乾燥のために必要に応じて鼻生理食塩水スプレーの使用も開始されます。

5.6: 主要な (一晩の睡眠研究) 結果変数の盲検評価と採点は、BCCH Sleep Lab のディレクターである Dr. David Wensley によって行われます。 ウェンズリー博士は、各患者が受けた治療について知らされていません。

5.7: サンプルサイズ このパイロット研究では、30 人の患者を募集し、15 人が研究の各初期治療群に入ると予想しています。 BC Children's Hospital の Pediatric Otolaryngology Clinic への照会パターンの非公式監査では、月に約 15 ～ 25 人の潜在的に適格な被験者が診察を受けていることが明らかになりました。 したがって、1 か月あたり 5 人の被験者という非常に保守的な募集率を仮定すると、被験者の登録が完了するまでに約 6 か月かかる可能性があると研究者は見積もっています。

ドロップアウト/コンプライアンス違反率:

この年齢層と病状に関する他の研究に基づいて、この研究からのドロップアウト率は低いと推定され、ドロップアウトは治療の有効性とは無関係であると予想されるため、グループ間でランダムに分布します。 約 30% の脱落率を想定すると、30 人の研究患者に関する完全なデータを取得するには、39 人の研究患者を募集する必要があります。

研究患者のコンプライアンス:

一般的な研究への参加を強化するために、2 か月後に研究助手がすべての患者の家族に電話で連絡し、安全性と有害事象の監視だけでなく、アドバイスを提供します。 4か月の介入期間の終わりに、すべての子供はフォローアップ検査と検査のためにBCCHに呼び戻されます。

しかし、子供とその家族が病院で一晩の睡眠研究に参加することは侵襲的で不便であるため、研究への募集と必要な 3 つの PSG が問題になる可能性があります。 この懸念を克服するために、睡眠研究ごとに 50 ドルの患者へのインセンティブが提供され、予算どおりに家族の時間と不便さを補うことができます。

5.8: データ

データ処理と記録管理:

研究コーディネーターは、ランダム化コードのデータ収集と保管を担当します。 数値データは、REDCap を使用して電子的に保存されます。 すべての電子ファイルはパスワードで保護されます。 治験患者および治験資料に関する情報は、BCCH の耳鼻咽喉科クリニックの施錠されたファイル キャビネットに保管されます。 研究記録は、研究が完了してから 5 年間、これらのロッカーに引き続き保管されます。

データ分析：

2 サンプル t 検定を使用して、2 つの治療群に無作為化した後にグループを比較します。 反復測定ANOVAを使用して、一次および二次結果測定の初期データとフォローアップデータの間の全体的な治療効果を評価します。

ロジスティック回帰モデルを使用して、AHI を歯科変数と頭蓋顔面変数の組み合わせに関連付けます。 ピアソン相関は、治療前後の初期の臼歯間幅、下顎平面角度、および扁桃スコアを PSG パラメータ、OSA-18 および CSHQ スコアの変化に対して測定します。 受信者動作特性 (ROC) 曲線を作成して、PSG と診断された OSA の予測における歯顔面変数の任意のカットオフに関連する感度と特異性を決定します。 すべての統計分析で P < .05 統計的に有意と見なされます。 このパイロット研究の結果は、統計的に有意な結論を提供するには不十分ですが、初期データは、大規模な臨床試験に必要な将来の助成金申請や、小児閉塞性睡眠時無呼吸クリニック内での患者の流れと参加を合理化するために非常に貴重です。 BCCHで。 この予備データの分析は、潜在的に重要な特定の測定値と結果に焦点を当てるための将来の作業にも役立ちます。

6. リスク

この研究は、2つの介入の認識されたリスクを超えて、参加者に重大な安全上のリスクをもたらしません。

ME: 軽度のリスクには、上顎の収縮に対して定期的かつ十分に確立された矯正治療を受けることに関連するリスクが含まれます。 あらゆる口腔内処置と同様に、材料や器具を吸引または摂取するリスクがあり、口腔の軟組織および硬組織の刺激も伴います。 これらのリスクはよく理解されており、あらゆる形態の歯科または歯列矯正ケアの日常的な提供において、患者と親によって一般的に受け入れられています.

AT: アデノイド切除術および扁桃摘出術は、術後感染または術後出血に関連する可能性があり、抗生物質の投与 (<10%)、病院への再入院 (<2%)、および/または止血管理のための手術室への復帰が必要になる場合があります。 (<2%)。 これらのリスクは発生率が低く、外科的処置に固有のものですが、この調査研究に固有のものではありません. 腺扁桃摘出術は、これらの被験者の現在の標準治療であるため、この介入が含まれる場合、この研究に参加するために追加のリスクは発生しません。

最初の介入として ME を受け、その後改善されず、したがって現在の標準的なケア介入 (AT) を受ける前に最低 4 か月の遅延が生じるリスクは、この子供たちの集団では臨床的意義が最小限であると認識されています。重度でない OSA の場合。

7. 研究後 研究患者は、必要に応じて BC 小児病院の小児耳鼻咽喉科クリニックで追跡されますが、少なくとも患者は、研究の完了後、または症状の正常化から 6 か月後にリコールされます。睡眠呼吸障害の長期的な改善を評価します。 この予約は、耳鼻咽喉科での治療後のフォローアップ予約の標準であるように、臨床検査と患者と両親の両方への一般的な質問で構成されます

8. 困難と制限 この研究の主な弱点は、それが OSA の子供たちの学際的な管理のためのパイロット プロジェクトであるという事実に由来します。 試験中の患者の流れには、BCCH 内の 3 つの異なる部門間の注意深い監視と調整が必要です。

参加患者の効率と利便性を最大化するために、PI、共同研究者、研究コーディネーターは少なくとも月に 2 回会合を持ち、研究中の患者の流れや研究介入のタイムリーな実施における有害事象を確認します。