Maxillær ekspansjonsbehandling av pediatrisk OSA

Bakgrunnslitteraturgjennomgang Obstruktiv søvnapnésyndrom (OSAS) er en søvnforstyrrelse karakterisert ved tilbakevendende, delvise eller fullstendige episoder av øvre luftveisobstruksjon, ofte assosiert med intermitterende hypoksemi og søvnfragmentering.1 De beste tilgjengelige dataene fra internasjonale studier rapporterer en prevalensrate på 1,2. -5,7 % hos barn.2-4 De potensielle konsekvensene av OSAS hos barn er alvorlige og inkluderer svikt i å trives5, oppmerksomhetssvikt og hyperaktivitetsforstyrrelse6, overdreven søvnighet på dagtid7 og dårlig læring6. Det er også betydelig bekymring for langsiktige kardiopulmonale risikoer hos disse pasientene8. Ikke overraskende, sammen med høyere sykelighet, har barn med OSAS også høyere bruk av helsetjenester fra og med første leveår9.

OSAS er en multifaktoriell sykdom, hvor hovedårsaken hos barn antas å være hypertrofiske mandler og adenoider. Imidlertid er vedvarende OSAS etter operasjon for å fjerne mandlene og adenoidene ikke uvanlig. Nyere studier som bruker en moderat cut-off apné-hyponea-indeks (AHI) på mer enn 5 hendelser per time i relativt lavrisikopopulasjoner, har vist at 13 %10 til 29 %11 av barna har gjenværende OSAS etter adenotonsillektomi (AT). Kraniofacial form spiller også tydelig en rolle i pediatrisk OSAS, da skjelettavvik som transversal maxillær mangel har vært sterkt assosiert med sykdommen12,13, og skjelettmalokklusjon har vist seg å være prediktiv for en høyere AT-sviktrate14. Mens den nøyaktige karakteren av bidraget til kraniofaciale proporsjoner til OSAS gjenstår å karakterisere, er det tidlig bevis i litteraturen for å støtte maksillær ekspansjon (ME) som en alternativ behandling til kirurgi. Resultater av OSAS-behandling med ME har antydet at det kan være effektivt for å redusere luftveisforstyrrelser i søvn hos pasienter med15 og uten16 tonsillarhypertrofi. Imidlertid har begrensninger som eksisterer i studiedesignene etterlatt ubesvarte spørsmål om rollen til ME i behandlingen av barn som lider av OSAS. Videre har studiene vært begrenset til pasientpopulasjoner i Roma, Italia, og mens anatomiske faktorer er nøkkeldeterminanter for predisposisjonen for luftveiskollaps, varierer sannsynligvis deres relative betydning for OSAS-risiko mellom etnisiteter.17 Av denne grunn er ytterligere studier som undersøker disse effektene på en mangfoldig flerkulturell befolkning som den som finnes i Nord-Amerika og spesielt urbane sentre som Vancouver, Canada berettiget for å realisere potensialet til denne nye formen for OSAS-behandling.

Studieformål Formålet med denne studien er å utforske effekten av maxillær ekspansjon i behandlingen av OSAS hos barn med tonsil- og adenoidhypertrofi.

3. Hypotese Nullhypotesen er at det ikke er noen signifikant forskjell i forbedring mellom maxillær ekspansjon og adenotonsillektomi i objektive og subjektive utfallsmål hos barn med mild til moderat obstruktiv søvnapné.

4. Mål 4.1: Mål 1- Å validere metodikken. Metodikken vil bli validert gjennom å gjennomføre denne pilotstudien og analysere de foreløpige dataene som genereres – om nødvendig kan forbedringer i metodikkdesign identifiseres under denne pilotstudien for å hjelpe til med designmodifisering før en større multi-site studie.

4.2: Mål 2- Å skaffe foreløpige data for å gi grunnlag for en større skala multisenter randomisert kontrollert studie Resultatene av denne studien vil bli analysert, og hvis den er underkraftig for å unngå type II feil som forutsagt fra prøvestørrelsen beregninger, vil dataene brukes til å utnytte ytterligere finansiering for en multi-site studie.

5. Metoder og statistikk 5.1: Forskningsdesign Pilot, randomisert, kontrollert enkeltblindet crossover-studie. (se figur 1 - Studiedesign).

5.2: Studiepasientutvelgelse Studiepasientene vil bli rekruttert fra Pediatric Otolaryngology Poliklinikk og Pediatric Sleep Disorders Clinic ved BC Children's Hospital, med fullt informert samtykke fra foreldre/omsorgspersoner og samtykke fra studiepasienter.

Inklusjonskriterier:

• Alder 5,0 til 10,0 år på tidspunktet for screening;
• Diagnostisert med obstruktiv søvnapné definert som AHI>2, bekreftet over natten, laboratoriebasert PSG;
• Foreldrerapport om apnéer eller vanlig snorking (i gjennomsnitt mer enn 3 netter per uke);
• Anses for å være en kandidat for ME ved kjeveortopedisk evaluering;
• Anses for å være en kandidat for tonsillektomi og adenoidektomi ved otolaryngologisk evaluering.

Ekskluderingskriterier:

• Alvorlig OSA eller signifikant hypoksemi i nærvær av tonsillar eller adenoid hypertrofi som krever kirurgisk inngrep definert som AHI>25 eller SpO2 <90 % for >2 % søvntid.
• Et assosiert kraniofacialt syndrom eller anomali, inkludert leppe- og/eller ganespalte, eller enhver anatomisk eller systemisk tilstand som ellers ville utelukke pasienten fra kjeveortopedisk behandling.
• Tilbakevendende tonsillitt som oppfyller American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery kliniske retningslinjer for kirurgi.
• Ekstremt overvekt definert som en kroppsmasseindeks z-score > 2,99 for aldersgruppe og kjønn.
• Alvorlige helseproblemer som kan forverres av forsinket behandling for OSA, inkludert: alvorlige kardiopulmonale lidelser (f.eks. cystisk fibrose, medfødt hjertesykdom); sigdcellesykdom; dårlig kontrollert astma (med > 1 sykehusinnleggelse i fjor); epilepsi som krever medisinering; diabetes (type 1 eller type 2) som krever medisinering; lege-diagnostisert hjertesykdom eller cor pulmonale; eller en historie med stadium II hypertensjon (HTN) definert som > 99 % persentil og/eller krever medisinering.
• Psykiatriske eller atferdsforstyrrelser som ellers ville utelukket pasienten fra å motta kjeveortopedisk behandling

5.3: Intervensjon Før intervensjonen påbegynnes vil barnet gjennomgå polysomnografi over natten (PSG), klinisk undersøkelse av en pediatrisk otolaryngolog og en kjeveortoped, samt en serie validerte spørreskjemaer fra foreldre knyttet til søvnvaner og livskvaliteten til barnet deres. Intervensjonsperioden er 4 måneder med like mange pasienter som randomiseres til behandling med enten ME eller AT.

Ved slutten av den 4-måneders intervensjonsperioden vil alle barn bli tilbakekalt til Pediatric Obstructive Sleep Apnea Clinic ved BC Children's Hospital. Igjen vil pasienter bli undersøkt av PI Pediatric Otolaryngologist og Ortodontist og gjennomgå en gjentatt serie med undersøkelser, søvnstudier og spørreskjemaer på samme måte som deres første avtale. Pasienter som har gjenværende OSAS, definert som en AHI>2, på sin oppfølgende søvnstudie vil bli krysset over til den andre behandlingsarmen i studien. Behandlingsprotokoller vil være identiske med de som er beskrevet og brukt i den første fasen av studien.

Pasienter som trenger den andre intervensjonen vil bli tilbakekalt for en oppfølgingsvurdering, og gjenta serien med data som ble samlet inn ved første avtale. Dette vil igjen inkludere overnight polysomnography (PSG), klinisk undersøkelse av en pediatrisk otolaryngolog og en kjeveortoped, samt foreldrenes spørreskjemaer knyttet til søvnvaner og livskvaliteten til barnet deres. (se figur 1 - Studiedesign)

Barn som fortsatt har en unormal AHI etter den andre intervensjonen (behandlingssvikt) vil bli henvist til søvnklinikken ved BC Children's Hospital for videre vurdering og gjennomgått av pediatrisk respirolog for vurdering av andre nivåer av obstruksjon som kan kreve enten ytterligere kirurgisk inngrep eller foreskrevet kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP).

5.4: Primære og sekundære resultater

Primært resultat:

Primært utfallsmål vil være endring i AHI mellom initial og post-intervensjon over natten PSG. Alle barn vil gjennomgå en polysomnografi over natten (søvnstudie) ved B.C. Barnesykehuset Pediatrisk søvnlaboratorium. Dataene som registreres vil inkludere typisk montasjeovervåking av elektroencefalografi (EEG), elektrookulografi (EOG), hake- og benelektromyografi (EMG) og en elektrokardiografi (EKG) ledning. Respirasjonen overvåkes med nesekanyle, munntermistor eller termoelement, thorax- og abdominalbånd, fingerpulsoksymetri og nakkemikrofon. Scoring av søvnstadier og respirasjonshendelser vil følge tidligere aksepterte publiserte retningslinjer.

American Academy of Sleep Medicine, American Academy of Pediatrics og American Academy of Otolaryngology definerer alle obstruktiv søvnapné som en AHI >1, beregnet ved polysomnografi over natten. Artiklene sitert i vår begrunnelse bruker et moderat grensepunkt på AHI>5 av bekvemmelighet for å fremheve utfallsdataene deres.

Bruken av en AHI>2 for denne studien er basert på en stor mengde litteratur, inkludert en nylig publisert oversikt over en pågående multisentrert klinisk studie (Redline et al. Sleep 2011;34(11):1509) undersøkte resultatene av kirurgisk behandling av OSA, som også brukte en AHI>2 som inklusjonskriterier for studien. Et cutoff på 2 brukes som et konservativt mål for å sikre god begrunnelse for behandling. Videre, siden maksillær ekspansjonsbehandling anses som mindre invasiv enn standard kirurgisk AT-intervensjon, er inkludering av pasienter med mild OSAS som kan ha størst nytte av ikke-kirurgisk behandling berettiget.

Sekundært resultat:

Sekundære utfallsmål inkluderer endringer i Children's Sleep Habits Questionnaire18 (CSHQ), og OSAS Quality of Life Survey19 (OSA-18) mellom tidspunktet for innledende og etter intervensjon (4 måneder). CSHQ er et retrospektivt 45-element rapportert søvnscreeningsinstrument for å avgrense søvnvaner og identifisere problematiske søvndomener hos barn i skolealder. CSHQ inkluderer elementer knyttet til en rekke viktige søvndomener som omfatter de viktigste kliniske søvnplagene i denne pediatriske aldersgruppen: sengetidsatferd og søvnbegynnelse; søvnvarighet; angst rundt søvn; oppførsel som oppstår under søvn og nattevåking; søvnforstyrret pust; parasomnier; og våken morgen/dagtid søvnighet. Foreldre blir bedt om å huske søvnatferd som har skjedd i løpet av en "typisk" siste uke.39 OSA-18 er et spørreskjema med 18 elementer som bruker et skåringssystem av Likert-typen for å samle inn informasjon om 5 underskalaer som anses å være elementer i livskvalitet: søvnforstyrrelser, fysiske symptomer, emosjonelle symptomer, funksjon på dagtid og bekymringer for omsorgspersoner. .40 Dette fullføres også av forelder. Glasgow Children's Benefit Inventory: et nytt instrument for å vurdere helserelaterte fordeler etter en intervensjon. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2004;113(12):980-6). Dette er et validert instrument spesielt utviklet for å måle omsorgspersonens tilfredshet med en prosedyreintervensjon og er ideell for vårt formål. Dette fullføres av foresatte.

5.5: Randomisering Forelderen eller foresatte vil motta muntlig og skriftlig detalj om studien, og gis mulighet til å vurdere denne informasjonen før det gir informert samtykke til å delta. Dersom det fattes vedtak om å delta, vil barnet få tildelt studiereferansenummer av studiekoordinator. Randomisering vil være basert på en forhåndsetablert randomiseringstabell. For å sikre en jevn fordeling av studiepasienttall mellom gruppene, vil pasientene bli randomisert i blokker med blokkstørrelser randomisert mellom 2 og 4 for å forhindre identifiseringsskjevhet. Det er også pre-etablert at hvis et barn (eller deres omsorgsperson) bestemmer seg for å velge bort studien etter randomisering, men før påbegynt behandling, vil det neste identifiserte barnet være en erstatning for det frafallende barnet med samme behandlingsplan. Hvis et barn droppet ut når en eventuell behandling er igangsatt, vil det ikke være noen erstatning, og forsøkspersonen vil bli inkludert i analysen på en intensjon-til-behandling-basis.

For barn som er randomisert til ME, vil behandlingen begynne enten på det private tannlegekontoret til hovedetterforskeren eller i dentalavdelingen ved BC Children's Hospital. Ekspansjonsbehandling vil bli utført av PI Ortodontist. Ytterligere behandling eller henvisning for komorbiditeter og opplæring vedrørende generell søvnhygiene og sunn atferd, og bruk av nesesaltvannsspray etter behov for neseslimhinneskorpe eller tørrhet vil også bli igangsatt. Kostnader for kjeveortopedisk behandling dekkes vanligvis ikke av den provinsielle helseforsikringsplanen og vil derfor bli betalt gjennom driftskostnadene til studien. ME-protokollen vil følge standarden for omsorg for kjeveortopedisk behandling av maxillær innsnevring. Før- og etterbehandlingsjournaler, inkludert laterale og posterior-anteriore kefalometriske og panorama-røntgenbilder, tannstudiegips og intra- og ekstraorale bilder vil bli samlet inn. Et ekspansjonsapparat vil bli festet til molartennene i den øvre buen, med en ekspansjonshastighet satt til 0,25 mm hver dag. Det vil bli utført minimum 7 mm total ekspansjon. Et ekspansjonsapparat kan også festes til den nedre buen etter den behandlende kjeveortopedens skjønn dersom det er indikert av pasientens kliniske tilstand. ME-pasienter vil ha oppfølgingsavtaler for å få tilgang til utviklingen av ekspansjonen med 2 ukers intervaller den første måneden, deretter månedlig inntil apparatet fjernes 4 måneder senere. Ved fjerning av ekspansjonsapparatet vil pasienter få en avtagbar tannholder og deretter tilbakekalt 6 måneder senere for observasjon som for ikke-studerte pasienter som gjennomgår denne formen for kjeveortopedisk behandling.

For de pasientene som er randomisert til AT, vil prosedyren følge standarden for omsorg for denne prosedyren. AT vil bli utført av co-etterforskeren Pediatric Otolaryngologist ved BC Children's Hospital. En standardisert teknikk for tonsillektomi (ved bruk av bipolar ekstrakapsulær disseksjon) og adenoidektomi (ved bruk av monopolar sugekautery) vil bli brukt. Pasienter vil ha standard perioperativ behandling, postoperativ overvåking og postoperativ oppfølging som for ikke-studiepasienter som gjennomgår denne prosedyren for denne indikasjonen. Ytterligere behandling eller henvisning for komorbiditeter og opplæring vedrørende generell søvnhygiene og sunn atferd, og bruk av nesesaltvannsspray etter behov for neseslimhinneskorpe eller tørrhet vil også bli igangsatt.

5.6: Blindende vurdering og skåring av den primære (over natten søvnstudier) utfallsvariabelen vil bli utført av Dr. David Wensley, direktør for BCCH Sleep Lab. Dr. Wensley vil bli blindet for behandlingen som mottas av hver pasient.

5.7: Prøvestørrelse For denne pilotstudien forventer vi å rekruttere 30 pasienter, med 15 som deltar i hver innledende behandlingsarm av studien. En uformell revisjon av henvisningsmønsteret til Pediatric Otolaryngology Clinic ved BC Children's Hospital har avslørt at ca. 15-25 potensielt kvalifiserte personer blir sett per måned. Ved å anta en svært konservativ rekrutteringsrate på 5 forsøkspersoner per måned, anslår etterforskere at det kan ta omtrent 6 måneder å fullføre emneregistreringen,

Frafall/manglende overholdelse:

Vi estimerer en lav frafallsrate fra studien, basert på andre studier av denne aldersgruppen og patologien, og vi forventer at frafall ikke er relatert til behandlingseffektivitet, og vil derfor bli tilfeldig fordelt mellom gruppene. Forutsatt et frafall på rundt 30 %, vil vi kreve rekruttering av 39 studiepasienter for å ha fullstendige data på 30 studiepasienter.

Undersøk pasientoverholdelse:

For å styrke den generelle studiedeltakelsen vil en forskningsassistent etter to måneder kontakte alle pasienters familier på telefon for å gi råd samt for sikkerhets- og bivirkningsovervåking. Ved slutten av den 4-måneders intervensjonsperioden vil alle barn bli tilbakekalt til BCCH for oppfølgingsundersøkelser og testing.

Men på grunn av den invasive naturen og ulempen for barn og deres familie å delta på en nattsøvnstudie på et sykehus, kan rekruttering til studien og de muligens nødvendige tre PSG-ene bli et problem. For å overvinne denne bekymringen, et pasientincentiv på $50 per søvnstudie, for å kompensere familien for deres tid og ulemper som ble budsjettert.

5.8: Data

Databehandling og journalføring:

En studiekoordinator vil ha ansvar for datainnsamling og lagring av randomiseringskoder. De numeriske dataene vil bli lagret elektronisk ved hjelp av REDCap. Alle elektroniske filer vil være passordbeskyttet. Informasjon om studiepasienter og studiemateriell vil bli oppbevart i et låst arkivskap i Øre-, nese- og halsklinikken ved BCCH. Studiejournalene vil fortsatt lagres i disse skapene 5 år etter at studien er fullført.

Dataanalyse:

En to-prøve t-test vil bli brukt for å sammenligne grupper etter randomisering i de to behandlingsarmene. Gjentatte tiltak ANOVA vil bli brukt for å evaluere samlet behandlingseffekt mellom initial- og oppfølgingsdata for de primære og sekundære utfallsmålene.

En logistisk regresjonsmodell vil bli brukt for å relatere AHI til kombinerte dentale og kraniofaciale variabler. Pearson-korrelasjon vil måle initial intermolar bredde, mandibulær planvinkel og tonsillarskåre til endringer i PSG-parametrene, OSA-18 og CSHQ-score før og etter behandling. Mottakeroperasjonskarakteristikk (ROC) kurver vil bli konstruert for å bestemme sensitiviteten og spesifisiteten assosiert med en gitt cutoff av dentofaciale variablene for å forutsi PSG diagnostisert OSA. For alle statistiske analyser P < 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant. Resultatene av denne pilotstudien vil ikke gi noen statistisk signifikante konklusjoner, men de første dataene vil være uvurderlige i fremtidige tilskuddssøknader som er nødvendige for kliniske studier i større skala, samt for å strømlinjeforme pasientflyt og deltakelse i Pediatric Obstructive Sleep Apnea Clinic på BCCH. Analyse av disse foreløpige dataene vil også lede fremtidig arbeid for å fokusere på spesifikke tiltak og utfall av potensiell betydning.

6. Risiko

Denne studien har ingen vesentlig sikkerhetsrisiko for deltakerne, utover de anerkjente risikoene ved de to intervensjonene:

ME: Mindre risikoer inkluderer de som er forbundet med å gjennomgå rutinemessig og veletablert kjeveortopedisk behandling for maxillær innsnevring. Som med enhver intraoral prosedyre, er det en risiko for aspirasjon eller inntak av materialer eller instrumenter, samt irritasjon av det myke og harde vevet i munnhulen. Disse risikoene er godt forstått og generelt akseptert av pasienter og foreldre i rutinemessig levering av enhver form for tannbehandling eller kjeveortopedisk behandling.

AT: Adenoidektomi og tonsillektomi kan være assosiert med postoperativ infeksjon eller postoperativ blødning, noen ganger krever antibiotikaadministrasjon (<10%), reinnleggelse til sykehus (<2%) og/eller retur til operasjonssalen for hemostatisk kontroll (<2 %). Disse risikoene har lav forekomst, og er iboende til den kirurgiske prosedyren, men er ikke spesifikke for denne forskningsstudien. Siden adenotonsillektomi er den gjeldende standarden for omsorg for disse pasientene, er det ingen ekstra risiko for å delta i denne studien hvis denne intervensjonen er inkludert.

Risikoen for å gjennomgå ME som den første intervensjonen, for deretter å ikke forbedre seg, og derfor være utsatt for en minimumsforsinkelse på 4 måneder før man mottar gjeldende standardbehandlingsintervensjon (AT) - er anerkjent å ha minimal klinisk betydning i denne populasjonen av barn med ikke-alvorlig OSA.

7. Etter studien Studiepasienter vil bli fulgt av Pediatric Otolaryngology Clinic ved BC Children's Hospital etter behov, men som et minimum vil pasienter bli tilbakekalt 6 måneder etter fullføring av studien, eller normalisering av symptomene, for å vurdere den langsiktige forbedringen av deres søvnforstyrrede pust. Denne avtalen vil bestå av en klinisk undersøkelse og generelle spørsmål til både pasienten og foreldrene, slik det vil være standard for enhver oppfølgingsavtale etter behandling på Øre- og lungeavdelingen.

8. Vanskeligheter og begrensninger Studiens hovedsvakhet kommer av at det er et pilotprosjekt for tverrfaglig ledelse av barn med OSA. Pasientflyt gjennom studien vil kreve nøye overvåking og koordinering mellom tre ulike avdelinger innen BCCH.

For å maksimere effektiviteten og bekvemmeligheten for deltakende pasienter, vil PI, co-investigator og studiekoordinator møtes minst to ganger månedlig for å vurdere eventuelle uønskede hendelser i pasientstrømmen gjennom studien eller rettidig levering av studieintervensjoner.