Virkninger af Dabrafenib på enkeltdosisfarmakokinetikken (PK) af Rosuvastatin og Midazolam

Inklusionskriterier:

• Underskrevet, skriftligt informeret samtykke.
• BRAF V600 mutationspositiv tumor: bekræftet af et lokalt laboratorium godkendt af et klinisk laboratorieforbedring (CLIA) eller tilsvarende.
• Mand eller kvinde mellem 18 og 65 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular;
• i stand til at overholde de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeerklæringen;
• Kropsvægt >= 45 kg (kg) og et kropsmasseindeks >= 19 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2) og <40 kg/m^2 (inklusive);
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus: 0 eller 1. BEMÆRK: Forsøgspersoner med præstationsstatus på 2 kan tilmeldes, hvis forsøgspersonens sengebund og manglende evne til at udføre arbejdsaktiviteter udelukkende skyldes kræftrelaterede smerter, som vurderet af efterforskeren.
• Tilstrækkelig basislinjeorganfunktion defineret som: absolut neutrofiltal >= 1,2 x 10^9/liter (L); hæmoglobin>=9 gram pr. deciliter (g/dL); blodplader >= 75 x 10^9/L; protrombintid/internationalt normaliseret forhold og delvis tromboplastintid =<1,3 x ULN; serumbilirubin=<1,5 gange øvre normalgrænse (ULN); aspartataminotransferase og alaninaminotransferase =<2,5 gange ULN; serumkreatinin=<1,5 mg/dL eller beregn kreatininclearance >= 50 milliliter pr. minut; Venstre ventrikel ejektionsfraktion>= nedre normalgrænse ved ekkokardiografi.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at praktisere acceptable præventionsmetoder. Derudover skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en anden malignitet med undtagelser nedenfor, eller enhver malignitet med bekræftet aktiverende RAS-mutation. Undtagelse: (a) forsøgspersoner, der er blevet behandlet med succes og er sygdomsfri i 5 år, (b) en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft, (c) med succes behandlet in situ carcinom, (d) kronisk lymfatisk leukæmi i stabil remission, eller (e) indolent prostatacancer (definition: klinisk stadium T1 eller T2a, Gleason-score <=6 og prostataspecifikt antigen <10 nanogram pr. milliliter), der kræver ingen eller kun antihormonel behandling, er kvalificerede. Bemærk: Prospektiv RAS-test er ikke påkrævet. Men hvis resultaterne af tidligere RAS-test er kendte, skal de bruges til at vurdere støtteberettigelse.
• Kræftterapi (kemoterapi med forsinket toksicitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller større operation) eller forsøgsmedicin mod kræft inden for de sidste 3 uger eller kemoterapi uden forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger forud for den første dosis af undersøgelsen medicin.
• Uafklaret klinisk signifikant toksicitet større end grad 2 fra tidligere anti-cancerbehandling
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
• Nuværende brug af terapeutisk warfarin. BEMÆRK: Heparin med lav molekylvægt og profylaktisk lavdosis warfarin er tilladt
• Enhver forbudt medicin(er) eller urtepræparater som beskrevet i protokollen eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under undersøgelsen.
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til dabrafenib, rosuvastatin og midazolam, eller hjælpestoffer, der kontraindikerer deres deltagelse; eller er allergisk over for kirsebær.
• Gravide eller ammende kvinder.
• En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:
• Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB) >=480 millisekund (msec);
• En historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier;
• En historie med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering
• En historie eller bevis på nuværende >=Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer
• Abnorm hjerteklapmorfologi (>=grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen.
• Patienter med intracardiale defibrillatorer
• Tilstedeværelse af aktiv GI-sygdom eller anden tilstand (f.eks. tyndtarm eller tyktarmsresektion), som vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​lægemidler. Hvis der er behov for afklaring af, om en tilstand vil påvirke optagelsen af ​​lægemidler væsentligt, skal du kontakte GSK Medical Monitor.
• Personer med KOL eller personer med øget risiko for respirationsdepression
• Personer med snævervinklet glaukom
• En historie med kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus eller hepatitis C-virusinfektion.
• Personer med hjernemetastaser er udelukket, hvis deres hjernemetastaser er: Symptomatisk; Behandlet (kirurgi, strålebehandling), men ikke klinisk og radiografisk stabil en måned efter lokal terapi, ELLER; Asymptomatisk og ubehandlet men > 1 cm i den længste dimension. Forsøgspersoner med små (<= 1 cm i den længste dimension), asymptomatiske hjernemetastaser, som ikke har behov for øjeblikkelig lokal terapi, kan tilmeldes. Forsøgspersoner på en stabil dosis kortikosteroider i mere end en måned, eller personer, der har været ude af kortikosteroider i mindst 2 uger, kan tilmeldes. Forsøgspersoner skal også være fri for enzym-inducerende antikonvulsiva i mere end 4 uger.