Wpływ dabrafenibu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rozuwastatyny i midazolamu

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana, pisemna świadoma zgoda.
• Guz z mutacją BRAF V600: potwierdzony przez zatwierdzone lokalne laboratorium Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) lub równoważne.
• Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 65 lat włącznie, w chwili podpisania formularza świadomej zgody;
• Zdolne do przestrzegania wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu zgody;
• Masa ciała >= 45 kilogramów (kg) i wskaźnik masy ciała >= 19 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2) i <40 kg/m^2 (włącznie);
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 lub 1. UWAGA: Pacjenci ze stanem sprawności 2 mogą zostać włączeni, jeśli unieruchomienie pacjenta w łóżku i niezdolność do wykonywania czynności zawodowych jest spowodowane wyłącznie bólem związanym z chorobą nowotworową, zgodnie z oceną przez Śledczego.
• Odpowiednia wyjściowa czynność narządów zdefiniowana jako: bezwzględna liczba neutrofili >= 1,2 x 10^9/litr (l); hemoglobina>=9 gramów na decylitr (g/dL); płytki krwi >= 75 x 10^9/l; czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany i czas częściowej tromboplastyny ​​=<1,3 x GGN; bilirubina w surowicy = <1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa =<2,5-krotność GGN; kreatynina w surowicy=<1,5 mg/dl lub oblicz klirens kreatyniny >= 50 mililitrów na minutę; Frakcja wyrzutowa lewej komory>= dolna granica normy w badaniu echokardiograficznym.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania akceptowalnych metod kontroli urodzeń. Ponadto kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego z wyjątkami poniżej lub jakikolwiek nowotwór złośliwy z potwierdzoną aktywującą mutacją RAS. Wyjątek: (a) Pacjenci, którzy byli skutecznie leczeni i nie chorują od 5 lat, (b) Całkowicie wycięty nieczerniakowy rak skóry w wywiadzie, (c) Skutecznie leczony rak in situ, (d) Przewlekła białaczka limfocytowa w stabilna remisja lub (e) łagodny rak gruczołu krokowego (definicja: stopień zaawansowania klinicznego T1 lub T2a, wynik w skali Gleasona <=6 i antygen swoisty dla gruczołu krokowego <10 nanogramów na mililitr) niewymagający żadnej lub jedynie terapii antyhormonalnej, kwalifikują się. Uwaga: prospektywne testy RAS nie są wymagane. Jeśli jednak znane są wyniki poprzednich testów RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności.
• Leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia z opóźnioną toksycznością, intensywna radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub poważna operacja) lub eksperymentalne leki przeciwnowotworowe w ciągu ostatnich 3 tygodni lub chemioterapia bez opóźnionej toksyczności w ciągu ostatnich 2 tygodni poprzedzających podanie pierwszej dawki badania lek.
• Nierozwiązana klinicznie istotna toksyczność większa niż stopień 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej
• Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne, psychiatryczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
• Obecne zastosowanie terapeutycznej warfaryny. UWAGA: Heparyna drobnocząsteczkowa i profilaktycznie mała dawka warfaryny są dozwolone
• Jakiekolwiek zabronione leki lub preparaty ziołowe opisane w protokole lub wymagające stosowania któregokolwiek z tych leków podczas badania.
• mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do dabrafenibu, rozuwastatyny i midazolamu lub na substancje pomocnicze, które są przeciwwskazaniem do ich udziału; lub masz alergię na wiśnie.
• Kobiety w ciąży lub karmiące.
• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:
• Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) >=480 milisekund (ms);
• Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu;
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Wywiad lub dowody na obecną zastoinową niewydolność serca >=Klasy II zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA)
• Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>=stopień 2) udokumentowana za pomocą echokardiogramu (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania.
• Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi
• Obecność czynnej choroby przewodu pokarmowego lub innego stanu (np. resekcja jelita cienkiego lub jelita grubego), który znacząco zaburza wchłanianie leków. Jeśli potrzebne jest wyjaśnienie, czy stan chorobowy znacząco wpłynie na wchłanianie leków, należy skontaktować się z Monitorem Medycznym GSK.
• Osoby z POChP lub osoby ze zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej
• Osoby z jaskrą z wąskim kątem przesączania
• Historia znanego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu są wykluczeni, jeśli ich przerzuty do mózgu są: Objawowe; leczony (operacja, radioterapia), ale niestabilny klinicznie i radiologicznie po miesiącu od terapii miejscowej, LUB; Bezobjawowe i nieleczone, ale > 1 cm w najdłuższym wymiarze. Pacjenci z małymi (<= 1 cm w najdłuższym wymiarze), bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie wymagają natychmiastowej terapii miejscowej, mogą zostać włączeni. Pacjenci otrzymujący stałą dawkę kortykosteroidów przez ponad miesiąc lub ci, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie, mogą zostać włączeni do badania. Osoby badane muszą również odstawić leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy przez ponad 4 tygodnie.