Auswirkungen von Dabrafenib auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik (PK) von Rosuvastatin und Midazolam

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete, schriftliche Einverständniserklärung.
• BRAF-V600-mutationspositiver Tumor: bestätigt durch ein von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zugelassenes lokales Labor oder ein gleichwertiges Labor.
• Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
• In der Lage sein, die im Einwilligungsformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten;
• Körpergewicht >= 45 Kilogramm (kg) und ein Body-Mass-Index >= 19 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) und <40 kg/m^2 (einschließlich);
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 oder 1. HINWEIS: Probanden mit einem Leistungsstatus von 2 können eingeschrieben werden, wenn die Bettlägerigkeit des Probanden und die Unfähigkeit, Arbeitsaktivitäten auszuführen, laut Beurteilung ausschließlich auf krebsbedingte Schmerzen zurückzuführen sind vom Ermittler.
• Angemessene Grundfunktion der Organe, definiert als: absolute Neutrophilenzahl >= 1,2 x 10^9/Liter (L); Hämoglobin>=9 Gramm pro Deziliter (g/dL); Blutplättchen >= 75 x 10^9/L; Prothrombinzeit/internationales normalisiertes Verhältnis und partielle Thromboplastinzeit =<1,3 x ULN; Serumbilirubin = <1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase = <2,5-fache ULN; Serumkreatinin = < 1,5 mg/dl oder berechnen Sie die Kreatinin-Clearance >= 50 Milliliter pro Minute; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= Untergrenze des Normalwerts laut Echokardiographie.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Darüber hinaus muss bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung mit den unten aufgeführten Ausnahmen oder einer bösartigen Erkrankung mit bestätigter aktivierender RAS-Mutation. Ausnahme: (a) Probanden, die erfolgreich behandelt wurden und seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, (b) eine Vorgeschichte von vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs, (c) erfolgreich behandeltes In-situ-Karzinom, (d) chronische lymphatische Leukämie in Geeignet sind stabile Remission oder (e) indolenter Prostatakrebs (Definition: klinisches Stadium T1 oder T2a, Gleason-Score <=6 und Prostata-spezifisches Antigen <10 Nanogramm pro Milliliter), der keine oder nur eine antihormonelle Therapie erfordert. Hinweis: Ein prospektiver RAS-Test ist nicht erforderlich. Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen diese zur Beurteilung der Eignung herangezogen werden.
• Krebstherapie (Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, umfangreiche Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder größere Operation) oder Prüfpräparate gegen Krebs innerhalb der letzten 3 Wochen oder Chemotherapie ohne verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen vor der ersten Studiendosis Medikament.
• Ungelöste klinisch signifikante Toxizität größer als Grad 2 aufgrund einer früheren Krebstherapie
• Alle schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden medizinischen, psychiatrischen Störungen oder anderen Zustände, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten.
• Aktueller Einsatz von therapeutischem Warfarin. HINWEIS: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und prophylaktisches niedrig dosiertes Warfarin sind zulässig
• Alle verbotenen Medikamente oder Kräuterpräparate, wie im Protokoll beschrieben, oder erfordern während der Studie eines dieser Medikamente.
• Sie haben eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenartigkeit gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Dabrafenib, Rosuvastatin und Midazolam verwandt sind, oder Hilfsstoffen, die deren Einnahme kontraindizieren; oder eine Allergie gegen Kirschen haben.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Eine Vorgeschichte oder Anzeichen eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich einer der folgenden:
• Ein QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) >=480 Millisekunden (ms);
• Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien;
• Eine Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Eine Vorgeschichte oder ein Hinweis auf eine aktuelle Herzinsuffizienz der Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA).
• Abnormale Herzklappenmorphologie (>=Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Probanden mit mäßiger Klappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.
• Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren
• Vorliegen einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder einer anderen Erkrankung (z. B. Dünndarm- oder Dickdarmresektion), die die Aufnahme von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt. Wenn geklärt werden muss, ob eine Erkrankung die Aufnahme von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt, wenden Sie sich an den GSK Medical Monitor.
• Personen mit COPD oder Personen mit erhöhtem Risiko einer Atemdepression
• Patienten mit Engwinkelglaukom
• Eine Vorgeschichte einer bekannten Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus oder dem Hepatitis-C-Virus.
• Personen mit Hirnmetastasen werden ausgeschlossen, wenn ihre Hirnmetastasen: symptomatisch sind; Behandelt (Operation, Strahlentherapie), aber einen Monat nach lokaler Therapie klinisch und radiologisch nicht stabil, ODER; Asymptomatisch und unbehandelt, aber > 1 cm in der längsten Dimension. Probanden mit kleinen (<= 1 cm in der längsten Dimension), asymptomatischen Hirnmetastasen, die keiner sofortigen lokalen Therapie bedürfen, können aufgenommen werden. Probanden, die seit mehr als einem Monat eine stabile Dosis Kortikosteroide einnehmen, oder Personen, die seit mindestens 2 Wochen keine Kortikosteroide mehr einnehmen, können eingeschrieben werden. Die Probanden müssen außerdem länger als 4 Wochen keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen.