Efectos de dabrafenib sobre la farmacocinética (PK) de dosis única de rosuvastatina y midazolam

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado escrito y firmado.
• Tumor positivo para la mutación BRAF V600: según lo confirmado por un laboratorio local aprobado por Clinical Laboratory Improvement Enmiendas (CLIA) o equivalente.
• Hombre o mujer de 18 a 65 años de edad, inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado;
• Capaz de cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento;
• Peso corporal >= 45 kilogramos (kg) y un índice de masa corporal >= 19 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) y <40 kg/m^2 (inclusive);
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 o 1. NOTA: Se pueden inscribir sujetos con un estado funcional de 2 si el confinamiento en cama y la incapacidad para realizar actividades laborales se deben únicamente al dolor relacionado con el cáncer, según la evaluación. por el Investigador.
• Función básica adecuada de los órganos definida como: recuento absoluto de neutrófilos >= 1,2 x 10^9/litro (L); hemoglobina >=9 gramos por decilitro (g/dL); plaquetas >= 75 x 10^9/L; tiempo de protrombina/relación normalizada internacional y tiempo de tromboplastina parcial = <1,3 x LSN; bilirrubina sérica = <1,5 veces el límite superior normal (ULN); aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa = <2,5 veces ULN; creatinina sérica = <1,5 mg/dl o calcule el aclaramiento de creatinina >= 50 mililitros por minuto; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior de la normalidad por ecocardiografía.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a practicar métodos anticonceptivos aceptables. Además, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otra neoplasia maligna con las excepciones a continuación, o cualquier neoplasia maligna con mutación RAS activadora confirmada. Excepción: (a) Sujetos que han sido tratados con éxito y están libres de enfermedad durante 5 años, (b) antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado, (c) carcinoma in situ tratado con éxito, (d) leucemia linfocítica crónica en remisión estable, o (e) cáncer de próstata indolente (definición: estadio clínico T1 o T2a, puntaje de Gleason <= 6 y antígeno prostático específico <10 nanogramos por mililitro) que no requieren o solo terapia antihormonal, son elegibles. Nota: No se requieren pruebas prospectivas de RAS. Sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad.
• Terapia contra el cáncer (quimioterapia con toxicidad retardada, radioterapia extensa, inmunoterapia, terapia biológica o cirugía mayor) o medicamentos contra el cáncer en investigación en las últimas 3 semanas, o quimioterapia sin toxicidad retardada en las últimas 2 semanas, antes de la primera dosis del estudio medicamento.
• Toxicidad clínicamente significativa no resuelta mayor que Grado 2 de terapia anticancerígena previa
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Uso actual de la warfarina terapéutica. NOTA: Se permiten la heparina de bajo peso molecular y la warfarina profiláctica en dosis bajas.
• Cualquier medicamento prohibido o preparación a base de hierbas como se describe en el protocolo o requiere alguno de estos medicamentos durante el estudio.
• Tener una reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a medicamentos químicamente relacionados con dabrafenib, rosuvastatina y midazolam, o excipientes que contraindiquen su participación; o tiene alergia a las cerezas.
• Hembras gestantes o lactantes.
• Un historial o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:
• Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett (QTcB) >=480 milisegundos (mseg);
• Un historial o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales;
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= Clase II según lo definido por las pautas de la New York Heart Association (NYHA)
• Morfología anormal de la válvula cardíaca (>= grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio.
• Pacientes con desfibriladores intracardíacos
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra afección (p. ej., resección del intestino delgado o del intestino grueso) que interferirá significativamente con la absorción de fármacos. Si necesita aclarar si una condición afectará significativamente la absorción de medicamentos, comuníquese con el Monitor Médico de GSK.
• Sujetos con EPOC o sujetos con mayor riesgo de depresión respiratoria
• Sujetos con glaucoma de ángulo estrecho
• Antecedentes de infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.
• Los sujetos con metástasis cerebrales se excluyen si sus metástasis cerebrales son: Sintomáticas; Tratado (cirugía, radioterapia) pero no clínica y radiográficamente estable un mes después de la terapia local, O; Asintomático y sin tratamiento pero > 1 cm en la dimensión más larga. Se pueden inscribir sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas pequeñas (<= 1 cm en la dimensión más larga) que no necesitan tratamiento local inmediato. Se pueden inscribir sujetos con una dosis estable de corticosteroides durante más de un mes, o aquellos que han estado sin corticosteroides durante al menos 2 semanas. Los sujetos también deben estar fuera de los anticonvulsivos inductores de enzimas durante más de 4 semanas.