Efeitos do Dabrafenibe na Farmacocinética (PK) de Dose Única de Rosuvastatina e Midazolam

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado e por escrito.
• Tumor positivo para mutação BRAF V600: conforme confirmado por um laboratório local aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) ou equivalente.
• Homem ou mulher com idade compreendida entre os 18 e os 65 anos, inclusive, à data da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;
• Capaz de cumprir os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento;
• Peso corporal >= 45 quilogramas (kg) e índice de massa corporal >= 19 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2) e <40 kg/m^2 (inclusive);
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 ou 1. OBSERVAÇÃO: Indivíduos com status de desempenho de 2 podem ser inscritos se o confinamento do sujeito à cama e a incapacidade de realizar atividades de trabalho forem devidas apenas a dor relacionada ao câncer, conforme avaliado pelo Investigador.
• Função de órgão basal adequada definida como: contagem absoluta de neutrófilos >= 1,2 x 10^9/litro (L); hemoglobina>=9 grama por decilitro (g/dL); plaquetas >= 75 x 10^9/L; tempo de protrombina/razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial =<1,3 x LSN; bilirrubina sérica=<1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase = <2,5 vezes LSN; creatinina sérica=<1,5 mg/dL ou cálculo do clearance de creatinina >= 50 mililitros por minuto; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= limite inferior da normalidade pela ecocardiografia.
• Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a praticar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Além disso, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade com as exceções abaixo, ou qualquer malignidade com mutação RAS ativadora confirmada. Exceção: (a) Indivíduos que foram tratados com sucesso e estão livres de doença por 5 anos, (b) história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, (c) carcinoma in situ tratado com sucesso, (d) leucemia linfocítica crônica em são elegíveis. Nota: O teste prospectivo de RAS não é necessário. No entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade.
• Terapia contra o câncer (quimioterapia com toxicidade retardada, radioterapia extensa, imunoterapia, terapia biológica ou cirurgia de grande porte) ou medicamentos anti-câncer em investigação nas últimas 3 semanas, ou quimioterapia sem toxicidade retardada nas últimas 2 semanas, antes da primeira dose do estudo medicamento.
• Toxicidade clinicamente significativa não resolvida maior que Grau 2 de terapia anti-câncer anterior
• Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente sério e/ou instável ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, na obtenção de consentimento informado ou no cumprimento dos procedimentos do estudo.
• Uso atual de varfarina terapêutica. NOTA: A heparina de baixo peso molecular e a varfarina profilática de baixa dose são permitidas
• Qualquer medicamento(s) proibido(s) ou preparação à base de plantas, conforme descrito no protocolo ou que requeira qualquer um desses medicamentos durante o estudo.
• Ter uma reação ou idiossincrasia de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida a drogas quimicamente relacionadas a dabrafenibe, rosuvastatina e midazolam, ou excipientes que contraindiquem sua participação; ou tem alergia a cerejas.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:
• Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) >=480 milissegundos (ms);
• Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais;
• Uma história de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização
• Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva >=Classe II atual, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA)
• Morfologia anormal da válvula cardíaca (>=grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [isto é, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo.
• Pacientes com desfibriladores intracardíacos
• Presença de doença GI ativa ou outra condição (por exemplo, ressecção do intestino delgado ou grosso) que interfira significativamente na absorção de medicamentos. Se for necessário esclarecer se uma condição afetará significativamente a absorção de medicamentos, entre em contato com o GSK Medical Monitor.
• Indivíduos com DPOC ou indivíduos com risco aumentado de depressão respiratória
• Indivíduos com glaucoma de ângulo estreito
• Uma história de infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B ou Vírus da Hepatite C.
• Indivíduos com metástases cerebrais são excluídos se suas metástases cerebrais forem: sintomáticas; Tratado (cirurgia, radioterapia), mas não clinicamente e radiograficamente estável um mês após a terapia local, OU; Assintomático e não tratado, mas > 1 cm na maior dimensão. Indivíduos com pequenas (<= 1 cm na dimensão mais longa), metástases cerebrais assintomáticas que não precisam de terapia local imediata podem ser inscritos. Indivíduos em uma dose estável de corticosteróides por mais de um mês ou aqueles que estão sem corticosteróides por pelo menos 2 semanas podem ser inscritos. Os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por mais de 4 semanas.