En undersøgelse af BKM120 (Buparlisib) i recidiverende eller refraktære thymomer

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftelse af thymoma.
2. Mindst én tidligere linje af platin-baseret kemoterapi (medmindre den nægtes eller ikke tolereres).
3. Dokumenteret progressiv (klinisk og/eller objektiv) sygdom efter det seneste systemiske behandlingsregime.
4. Patienter må ikke have modtaget kemoterapi, strålebehandling eller gennemgået større operationer inden for 4 uger før indskrivning.
5. Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for nonnodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >20 mm med konventionelle teknikker eller som >10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 4 for vurdering af målbar sygdom.
6. Alder ≥ 18 år
7. ECOG præstationsstatus £ 2
8. Patienten skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin
9. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplader ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
10. Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bifosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
11. Magnesium ≥ den nedre normalgrænse
12. Kalium inden for institutionens normale grænser
13. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for normalområdet (eller ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN), hvis levermetastaser er til stede)
14. Serumbilirubin inden for normalområdet (eller ≤ 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert-syndrom)
15. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
16. Serumamylase ≤ ULN
17. Serumlipase ≤ ULN
18. Fastende plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
19. HbA1c ≤ 8 %
20. Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling hos kvinder i den fødedygtige alder
21. Underskrevet informeret samtykke
22. INR ≤ 2

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en P13K-hæmmer.
2. Patienter med thymuscarcinom (tidligere WHO Type C).
3. Patienter med kendt overfølsomhed over for BKM120 eller dets hjælpestoffer
4. Patienter med ubehandlede hjernemetastaser er udelukket. Patienter med metastaserende CNS-tumorer kan dog deltage i dette forsøg, hvis patienten er > 4 uger fra afsluttet behandling (inkl. stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart og får kortikosteroidbehandling i lav dosis
5. Patienter med akut eller kronisk lever, nyresygdom eller pancreatitis

6. Patienter med følgende stemningslidelser som vurderet af investigator eller en psykiater eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema: • Medicinsk dokumenteret historie med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni , en historie med selvmordsforsøg eller -forestillinger, eller drabstanker (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre) eller patienter med aktive alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til DSM-IV) er ikke kvalificerede. Bemærk: For patienter med psykotrope behandlinger, der pågår ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før start af studielægemidlet.

   • ≥ CTCAE grad 3 angst
   • Opfylder cut-off-score på henholdsvis ≥ 12 i PHQ-9 eller en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humørskalaen, eller vælger et positivt svar på "1, 2 eller 3" på spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9)
7. Patienter med diarré ≥ CTCAE grad 2

8. Patienten har kendt aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)

   • QTc > 480 msek på screening-EKG (ved hjælp af QTcF-formlen)
   • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
   • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
   • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
   • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
   • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
   • Symptomatisk perikarditis

9. Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

   • Myokardieinfraktioner inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret af vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion

   • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
   • Dokumenteret kardiomyopati
10. Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller steroid-induceret diabetes mellitus
11. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion; ukontrolleret hypertension), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen • Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen. Hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, DLco, O2-mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller pulmonale infiltrater.
12. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​BKM120 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). Patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet
13. Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin kan fortsættes, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen
14. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studielægemidlet påbegyndes. Se venligst tabel 4 8 eller en liste over forbudte QT-forlængende lægemidler med risiko for Torsades de Pointes.
15. Patienter, der får kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel. • Bemærk: Aktuelle applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling (f.eks. dexamethason 2 mg/dag, predisolon 10 mg/dag) i mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandling er kvalificerede.
16. Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før start af undersøgelseslægemidlet. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Frugter inkluderer CYP3A-hæmmere Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pummeloer eller eksotiske citrusfrugter.
17. Patienter, der i øjeblikket behandles med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet. Se venligst tabel 4-7 for en liste over forbudte hæmmere og inducere af CYP3A (Bemærk venligst, at samtidig behandling med svage hæmmere af CYP3A er tilladt).
18. Patienter, der har modtaget kemoterapi eller målrettet anticancerbehandling ≤ 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af studielægemidlet, skal komme sig til en grad 1, før forsøget påbegyndes
19. Patienter, der har modtaget kontinuerlig eller intermitterende småmolekyleterapi (eksklusive monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
20. Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
21. Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
22. Patienter, der i øjeblikket tager terapeutiske doser warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant.

23. Kvinder, der er gravide eller ammer eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode. Dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges af begge køn gennem forsøget. Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan blive påvirket af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før påbegyndelse af behandlingen.

    • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer > 40 mIU/mL [kun til amerikansk: og østradiol < 20 pg/ml] eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
    • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under behandlingen i 4 uger (5 T1/2) (efter behandlingsophør... Den yderst effektive prævention er defineret som enten:

1. Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

2. Sterilisering: har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

3. Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient.

4. Brug af en kombination af to af følgende (a+b):

1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)

2. Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille

   • Oral prævention, injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt, da BKM120 potentielt nedsætter effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.
   • Fertile hanner, defineret som alle hanner, der er fysiologisk i stand til at undfange afkom, skal bruge kondom under behandlingen, i 4 uger (5 T1/2) efter ophør af behandlingen og i yderligere 12 uger (1616 uger i alt efter seponering af studielægemidlet) og bør ikke være far. et barn i denne periode.

   • Kvindelig partner til en mandlig forsøgsperson bør anvende højeffektiv prævention under dosering af et hvilket som helst forsøgsmiddel og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

     24. Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion 25. Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret carcinom in situ af livmoderhalsen 26. Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator