Een studie van BKM120 (Buparlisib) bij recidiverende of refractaire thymomen

Inclusiecriteria:

1. Histologische bevestiging van thymoom.
2. Ten minste één eerdere lijn van op platine gebaseerde chemotherapie (tenzij geweigerd of niet getolereerd).
3. Gedocumenteerde progressieve (klinische en/of objectieve) ziekte na het meest recente systemische therapieregime.
4. Patiënten mogen binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving geen chemotherapie, bestralingstherapie of een grote operatie hebben ondergaan.
5. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >20 mm met conventionele technieken of als >10 mm met spiraal CT-scan, MRI of remklauwen door klinisch onderzoek. Zie rubriek 4 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
6. Leeftijd ≥ 18 jaar
7. ECOG-prestatiestatus £ 2
8. De patiënt moet orale medicatie kunnen slikken en vasthouden
9. Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit: ANC ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
10. Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (gebruik van bifosfonaten voor beheersing van maligne hypercalciëmie is niet toegestaan)
11. Magnesium ≥ de ondergrens van normaal
12. Kalium binnen normale grenzen voor de instelling
13. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen normaal bereik (of ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) als levermetastasen aanwezig zijn)
14. Serumbilirubine binnen normaal bereik (of ≤ 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
15. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of 24-uurs klaring ≥ 50 ml/min
16. Serumamylase ≤ ULN
17. Serumlipase ≤ ULN
18. Nuchtere plasmaglucose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
19. HbA1c ≤ 8 %
20. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden
21. Ondertekende geïnformeerde toestemming
22. INR ≤ 2

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die eerder zijn behandeld met een P13K-remmer.
2. Patiënten met thymuscarcinoom (voorheen WHO Type C).
3. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor BKM120 of voor zijn hulpstoffen
4. Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen zijn uitgesloten. Patiënten met gemetastaseerde CZS-tumoren kunnen echter deelnemen aan deze studie, als de patiënt meer dan 4 weken verwijderd is van het einde van de therapie (incl. bestraling en/of operatie), klinisch stabiel is op het moment van deelname aan de studie en een behandeling met een lage dosis corticosteroïden krijgt
5. Patiënten met acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis

6. Patiënten met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt: • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie , een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen) of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens DSM-IV) komen niet in aanmerking. Opmerking: voor patiënten met psychotrope behandelingen die aan de gang zijn bij baseline, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

   • ≥ CTCAE graad 3 angst
   • Voldoet aan de grenswaarde van ≥ 12 in de PHQ-9 of een grenswaarde van ≥ 15 in de GAD-7 stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteert een positief antwoord van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totaalscore van de PHQ-9)
7. Patiënten met diarree ≥ CTCAE graad 2

8. Patiënt heeft een actieve hartaandoening gekend, waaronder een van de volgende:

   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Grated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)

   • QTc > 480 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule)
   • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
   • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
   • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
   • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
   • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
   • Symptomatische pericarditis

9. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

   • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie

   • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
   • Gedocumenteerde cardiomyopathie
10. Patiënt heeft slecht gecontroleerde diabetes mellitus of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus
11. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie; ongecontroleerde hypertensie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen • Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, waaronder metingen van voorspelde longvolumes, DLco, O2-saturatie in rust op kamerlucht, worden overwogen om pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten.
12. Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm). Patiënten met onopgeloste diarree worden uitgesloten zoals eerder aangegeven
13. Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
14. Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes en de behandeling kunnen niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Raadpleeg tabel 4 8 of een lijst van verboden QT-verlengende geneesmiddelen met risico op torsades de pointes.
15. Patiënten die chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum. • Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die gedurende ten minste 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling een stabiele behandeling met lage doses corticosteroïden ondergaan (bijv. dexamethason 2 mg/dag, predison 10 mg/dag), komen in aanmerking.
16. Patiënten die kruidengeneesmiddelen en bepaald fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Fruit omvat de CYP3A-remmers Sevilla-sinaasappels, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten.
17. Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren van iso-enzym CYP3A zijn, en de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Raadpleeg tabel 4-7 voor een lijst van verboden remmers en inductoren van CYP3A (Houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A is toegestaan).
18. Patiënten die chemotherapie of gerichte antikankertherapie ≤ 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) hebben gekregen voordat ze met het onderzoeksgeneesmiddel beginnen, moeten herstellen tot een graad 1 voordat ze met het onderzoek beginnen
19. Patiënten die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen (exclusief monoklonale antilichamen) ≤ 5 effectieve halfwaardetijden hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
20. Patiënten die ≤ 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
21. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
22. Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel gebruiken.

23. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt. Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest ≤ 72 uur vóór aanvang van de behandeling.

    • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum-FSH-spiegels > 40 mIE/ml [alleen voor de VS: en oestradiol < 20 pg/ml] of minstens een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan zes weken geleden. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten tijdens de behandeling zeer effectieve anticonceptie gebruiken gedurende 4 weken (5 T1/2) (na stopzetting van de behandeling... De zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

1. Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

2. Sterilisatie: u heeft minimaal zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

3. Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek geldt dat de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt moet zijn.

4. Gebruik van een combinatie van twee van de volgende (a+b):

1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)

2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil

   • Orale anticonceptie, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan, aangezien BKM120 mogelijk de effectiviteit van hormonale anticonceptiva vermindert.
   • Vruchtbare mannetjes, gedefinieerd als alle mannetjes die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te krijgen, moeten condooms gebruiken tijdens de behandeling, gedurende 4 weken (5 T1/2) na stopzetting van de behandeling en nog eens 12 weken (1616 weken in totaal na stopzetting van het studiegeneesmiddel) en mogen geen vader worden een kind in deze periode.

   • De vrouwelijke partner van de mannelijke proefpersoon moet zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de dosering van een studiemiddel en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de studietherapie.

     24. Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 25. Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de baarmoederhals 26. Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of volledig meewerken met de onderzoeker