BKM120:n (buparlisibin) tutkimus uusiutuneissa tai refraktaarisissa tymoomissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tymooman histologinen vahvistus.
2. Vähintään yksi aikaisempi platinapohjainen kemoterapiasarja (ellei sitä ole kieltäytynyt tai siedetty).
3. Dokumentoitu etenevä (kliininen ja/tai objektiivinen) sairaus viimeisimmän systeemisen hoito-ohjelman jälkeen.
4. Potilaat eivät saa olla saaneet kemoterapiaa, sädehoitoa tai jollei niille ole tehty suurta leikkausta 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
5. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) yli 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai > 10 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella. Katso osa 4 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.
6. Ikä ≥ 18 vuotta
7. ECOG-suorituskyky £ 2
8. Potilaan on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet
9. Riittävä luuytimen toiminta osoittaa: ANC ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleet ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl
10. Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (bifosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua)
11. Magnesium ≥ normaalin alaraja
12. Kalium laitoksen normaaleissa rajoissa
13. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) normaalialueella (tai ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja on)
14. Seerumin bilirubiini normaalilla alueella (tai ≤ 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä)
15. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma ≥ 50 ml/min
16. Seerumin amylaasi ≤ ULN
17. Seerumin lipaasi ≤ ULN
18. Plasman paastoglukoosi ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
19. HbA1c ≤ 8 %
20. Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista hedelmällisessä iässä oleville naisille
21. Allekirjoitettu tietoinen suostumus
22. INR ≤ 2

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa P13K-estäjillä.
2. Potilaat, joilla on kateenkorvan syöpä (aiemmin WHO:n tyyppi C).
3. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä BKM120:lle tai sen apuaineille
4. Potilaat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja, eivät kuulu tähän. Potilaat, joilla on metastaattisia keskushermoston kasvaimia, voivat kuitenkin osallistua tähän tutkimukseen, jos potilaalla on yli 4 viikkoa hoidon päättymisestä (sis. säteily ja/tai leikkaus), on kliinisesti vakaa tutkimukseen tullessa ja saa pieniannoksista kortikosteroidihoitoa
5. Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen maksasairaus, munuaissairaus tai haimatulehdus

6. Potilaat, joilla on seuraavat mielialahäiriöt tutkijan tai psykiatrin arvioiden tai potilaan mielialan arviointikyselyn perusteella: • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia , aiempia itsemurhayrityksiä tai -ajatuksia tai murha-ajatuksia (välitön vaara vahingoittaa muita) tai potilaat, joilla on aktiivisia vakavia persoonallisuushäiriöitä (määritelty DSM-IV:n mukaisesti), eivät ole kelvollisia. Huomautus: potilaiden, joilla on käynnissä psykotrooppisia hoitoja lähtötilanteessa, annosta ja aikataulua ei pidä muuttaa tutkimuslääkkeen aloittamista edeltäneiden 6 viikon aikana.

   • ≥ CTCAE asteen 3 ahdistus
   • Täyttää rajapisteen ≥ 12 PHQ-9:ssä tai rajan ≥ 15 GAD-7 mieliala-asteikossa, tai valitsee positiivisen vastauksen "1, 2 tai 3" kysymykseen numero 9 itsemurha-ajatusten mahdollisuudesta PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispisteistä)
7. Potilaat, joilla on ≥ CTCAE asteen 2 ripuli

8. Potilaalla on tiedossa aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Grated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiografialla (ECHO)

   • QTc > 480 ms seulonta-EKG:ssä (käyttäen QTcF-kaavaa)
   • Angina pectoris, joka vaatii angina pectoris -lääkityksen käyttöä
   • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
   • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei saada hallintaan lääkkeillä
   • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
   • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö
   • Oireinen perikardiitti

9. Potilaalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisina seinämän poikkeavuuksina LVEF-toiminnan arvioinnissa

   • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
   • Dokumentoitu kardiomyopatia
10. Potilaalla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus tai steroidien aiheuttama diabetes mellitus
11. Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio; hallitsematon verenpainetauti), jotka voivat aiheuttaa kohtuuttomia turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen • Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen. Jos se on kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintakokeita, mukaan lukien ennustetun keuhkojen tilavuuden, DLco:n ja O2-saturaation mittaukset levossa huoneen ilmassa, tulee harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois.
12. Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BKM120:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio). Potilaat, joilla on ratkaisematon ripuli, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin
13. Potilaat, joita on hoidettu millä tahansa hematopoieettista pesäkettä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista
14. Potilaita, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai indusoida Torsades de Pointesia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Katso taulukko 4 8 tai luettelo kielletyistä QT-aikaa pidentävistä lääkkeistä, joihin liittyy Torsades de Pointes -riski.
15. Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla. • Huomautus: Ajankohtaiset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäinen) ovat sallittuja. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja ja jotka saavat vakaata pieniannoksista kortikosteroidihoitoa (esim. deksametasoni 2 mg/vrk, predisoloni 10 mg/vrk) vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat kelvollisia.
16. Potilaat, jotka ovat ottaneet kasviperäisiä lääkkeitä ja tiettyjä hedelmiä 7 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Kasviperäisiä lääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmeto ja ginseng. Hedelmiä ovat CYP3A-estäjät Sevillan appelsiinit, greipit, pummelot tai eksoottiset sitrushedelmät.
17. Potilaat, joita hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Katso taulukosta 4-7 luettelo kielletyistä CYP3A:n estäjistä ja indusoijista (Huomaa, että samanaikainen hoito heikkojen CYP3A:n estäjien kanssa on sallittu).
18. Potilaiden, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai kohdennettua syöpähoitoa ≤ 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealle, vasta-aineille tai mitomysiini-C:lle) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, tulee toipua 1. asteeseen ennen tutkimuksen aloittamista
19. Potilaat, jotka ovat saaneet jatkuvaa tai ajoittaista pienimolekyylistä terapeuttista lääkettä (pois lukien monoklonaaliset vasta-aineet) ≤ 5 tehokasta puoliintumisaikaa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
20. Potilaat, jotka ovat saaneet laajakentän sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua sädehoitoa lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
21. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
22. Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumadiinijohdannaista antikoagulanttia.

23. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää. Molempien sukupuolten on käytettävä kaksoisesteehkäisyä tutkimuksen ajan. Sytokromi P450 -interaktiot voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoitaviin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen (eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana), on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ≤ 72 tuntia ennen hoidon aloittamista.

    • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukaan, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuuden kuukauden spontaani amenorrea seerumin FSH-pitoisuuksilla > 40 mIU/ml [vain Yhdysvalloissa: ja estradioli < 20 pg/ml] tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
    • Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana 4 viikon ajan (5 T1/2) (hoidon lopettamisen jälkeen... Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

1. Todellinen raittius: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

2. Sterilisaatio: sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohdinsidonta vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.

3. Mieskumppanin sterilointi (asianmukaiset vasektomian jälkeiset asiakirjat siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.

4. Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö (a+b):

1. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen

2. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa

   • Suun kautta otettava ehkäisy, ruiskutetut tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja, koska BKM120 saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa.
   • Hedelmällisillä miehillä, jotka määritellään kaikille miehiksi, jotka fysiologisesti kykenevät synnyttämään jälkeläisiä, on käytettävä kondomia hoidon aikana, 4 viikon ajan (5 T1/2) hoidon lopettamisen jälkeen ja vielä 12 viikon ajan (yhteensä 1616 viikkoa tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen), eikä heidän tulisi olla isäksi. lapsi tällä kaudella.

   • Tutkittavan miespuolisen kumppanin tulee käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä minkä tahansa tutkimusaineen annostelun aikana ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

     24. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tunnettu diagnoosi 25. Anamneesissa toinen pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä, paitsi parannettu ihon tyvisolusyöpä tai in situ leikattu kohdunkaulan karsinooma 26. Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa