Badanie BKM120 (Buparlisib) w grasiczakach nawrotowych lub opornych na leczenie

Kryteria przyjęcia:

1. Histologiczne potwierdzenie grasiczaka.
2. Co najmniej jedna wcześniejsza linia chemioterapii opartej na platynie (chyba że odmówiono lub nie jest tolerowana).
3. Udokumentowana postępująca (kliniczna i/lub obiektywna) choroba po zastosowaniu ostatniego schematu leczenia systemowego.
4. Pacjenci nie mogą otrzymywać chemioterapii, radioterapii ani poważnych operacji w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
5. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica, którą należy zarejestrować w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian węzłowych) >20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby, patrz rozdział 4.
6. Wiek ≥ 18 lat
7. Stan sprawności ECOG £ 2
8. Pacjent musi być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują: ANC ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl
10. Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bifosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
11. Magnez ≥ dolna granica normy
12. Potas w granicach normy dla instytucji
13. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w prawidłowym zakresie (lub ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN), jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
14. Stężenie bilirubiny w surowicy w granicach normy (lub ≤ 1,5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
15. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens dobowy ≥ 50 ml/min
16. Amylaza w surowicy ≤ GGN
17. Lipaza w surowicy ≤ GGN
18. Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
19. HbA1c ≤ 8%
20. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym u kobiet w wieku rozrodczym
21. Podpisana świadoma zgoda
22. INR ≤ 2

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem P13K.
2. Pacjenci z rakiem grasicy (dawniej WHO typu C).
3. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na BKM120 lub na jego substancje pomocnicze
4. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni. Jednak pacjenci z przerzutowymi guzami OUN mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli od zakończenia terapii u pacjenta minęły > 4 tygodnie (wł. radioterapii i (lub) zabiegu chirurgicznego), stan kliniczny jest stabilny w momencie włączenia do badania i otrzymuje kortykosteroidy w małych dawkach
5. Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, nerek lub zapaleniem trzustki

6. Pacjenci z następującymi zaburzeniami nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta: • udokumentowany medycznie wywiad lub aktywny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia , historia prób lub myśli samobójczych lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym) lub pacjenci z aktywnymi ciężkimi zaburzeniami osobowości (zdefiniowanymi zgodnie z DSM-IV) nie kwalifikują się. Uwaga: w przypadku pacjentów poddawanych leczeniu psychotropowemu na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich 6 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia badanym lekiem.

   • ≥ Lęk stopnia 3. wg CTCAE
   • Spełnia odpowiednio punkt odcięcia ≥ 12 w PHQ-9 lub ≥ 15 w skali nastroju GAD-7 lub wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9)
7. Pacjenci z biegunką stopnia ≥ CTCAE 2

8. U pacjenta rozpoznano czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu Multiple Grated (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)

   • QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF)
   • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
   • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
   • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
   • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
   • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
   • Objawowe zapalenie osierdzia

9. Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie funkcji LVEF

   • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
   • Udokumentowana kardiomiopatia
10. Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę lub cukrzycę indukowaną steroidami
11. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące stany medyczne (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja; niekontrolowane nadciśnienie), które mogą spowodować niedopuszczalne zagrożenie bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu • Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie testów czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, DLco, wysycenia O2 w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków w płucach.
12. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie BKM120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej
13. Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
14. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Proszę zapoznać się z tabelą 4 8 lub listą zabronionych leków wydłużających odstęp QT z ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes.
15. Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym. • Uwaga: zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone. Kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są leczeni stabilnymi małymi dawkami kortykosteroidów (np. deksametazon 2 mg/dobę, predisolon 10 mg/dobę) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
16. Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Owoce obejmują inhibitory CYP3A pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe.
17. Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. W Tabeli 4-7 znajduje się lista zabronionych inhibitorów i induktorów CYP3A (należy pamiętać, że dozwolone jest jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A).
18. Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową ≤ 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku, muszą powrócić do stopnia 1. przed rozpoczęciem badania
19. Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) ≤ 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
20. Pacjenci, którzy otrzymywali radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
21. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
22. Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny.

23. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. W okresie próbnym obie płcie muszą stosować antykoncepcję o podwójnej barierze. Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia.

    • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem FSH w surowicy > 40 mIU/ml [tylko dla US: i estradiolem < 20 pg/ml] lub co najmniej 6-miesięcznym przebytym chirurgicznym wycięciem jajników (z wycięciem macicy lub bez) sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
    • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia przez 4 tygodnie (5 T1/2) (po zakończeniu leczenia... Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

1. Prawdziwa abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

2. Sterylizacja: co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.

3. Sterylizacja partnera (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.

4. Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b):

1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)

2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku dopochwowym

   • Doustna antykoncepcja, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone, ponieważ BKM120 potencjalnie zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
   • Płodne samce, definiowane jako wszystkie samce fizjologicznie zdolne do poczęcia potomstwa, muszą używać prezerwatyw podczas leczenia, przez 4 tygodnie (5 T1/2) po zakończeniu leczenia i przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 1616 tygodni po odstawieniu badanego leku) i nie powinny płodzić dziecko w tym okresie.

   • Partnerka badanego mężczyzny powinna stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas dawkowania dowolnego badanego środka i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii.

     24. Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) 25. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka wyciętego in situ szyjki macicy 26. Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem