En studie av BKM120 (Buparlisib) i residiverende eller refraktære thymomer

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftelse av tymom.
2. Minst én tidligere linje med platinbasert kjemoterapi (med mindre den nektes eller ikke tolereres).
3. Dokumentert progressiv (klinisk og/eller objektiv) sykdom etter siste systemisk behandlingsregime.
4. Pasienter skal ikke ha mottatt kjemoterapi, strålebehandling eller gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før innmelding.
5. Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >10 mm med spiral CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 4 for vurdering av målbar sykdom.
6. Alder ≥ 18 år
7. ECOG ytelsesstatus £ 2
8. Pasienten må kunne svelge og beholde orale medisiner
9. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplater ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
10. Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bifosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt)
11. Magnesium ≥ nedre normalgrense
12. Kalium innenfor normale grenser for institusjonen
13. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor normalområdet (eller ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN) hvis levermetastaser er tilstede)
14. Serumbilirubin innenfor normalområdet (eller ≤ 1,5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med godt dokumentert Gilbert syndrom)
15. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
16. Serumamylase ≤ ULN
17. Serumlipase ≤ ULN
18. Fastende plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
19. HbA1c ≤ 8 %
20. Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før oppstart av studiebehandling hos kvinner i fertil alder
21. Signert informert samtykke
22. INR ≤ 2

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som tidligere har fått behandling med en P13K-hemmer.
2. Pasienter med tymisk karsinom (tidligere WHO Type C).
3. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor BKM120 eller dets hjelpestoffer
4. Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser er ekskludert. Pasienter med metastaserende CNS-svulster kan imidlertid delta i denne studien hvis pasienten er > 4 uker fra avsluttet behandling (inkl. stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart og får kortikosteroidbehandling med lav dose
5. Pasienter med akutt eller kronisk lever, nyresykdom eller pankreatitt

6. Pasienter med følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema: • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni , en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre) eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert i henhold til DSM-IV) er ikke kvalifisert. Merk: For pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og tidsplanen ikke endres innen de siste 6 ukene før start av studiemedikamentet.

   • ≥ CTCAE grad 3 angst
   • Oppfyller henholdsvis cut-off-score på ≥ 12 i PHQ-9 eller en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humørskalaen, eller velger et positivt svar på "1, 2 eller 3" på spørsmål nummer 9 angående potensialet for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9)
7. Pasienter med diaré ≥ CTCAE grad 2

8. Pasienten har kjent aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)

   • QTc > 480 msek på screening-EKG (ved hjelp av QTcF-formelen)
   • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
   • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
   • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
   • Ledningsavvik som krever pacemaker
   • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
   • Symptomatisk perikarditt

9. Pasienten har en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

   • Myokardinfraksjon i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert av vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon

   • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
   • Dokumentert kardiomyopati
10. Pasienten har dårlig kontrollert diabetes mellitus eller steroidindusert diabetes mellitus
11. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon; ukontrollert hypertensjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen • Signifikant symptomatisk forverring av lungefunksjonen. Hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av antatt lungevolum, DLco, O2-metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater.
12. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av BKM120 betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon). Pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert som tidligere indikert
13. Pasienter som har blitt behandlet med hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin kan fortsettes hvis den initieres minst 2 uker før påmelding
14. Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikament. Vennligst se tabell 4 8 eller en liste over forbudte QT-forlengende legemidler med risiko for Torsades de Pointes.
15. Pasienter som får kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel. • Merk: Aktuelle applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er på stabil lavdose kortikosteroidbehandling (f.eks. deksametason 2 mg/dag, predisolon 10 mg/dag) i minst 14 dager før start av studiebehandling er kvalifisert.
16. Pasienter som har tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før oppstart av studiemedisin. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Frukt inkluderer CYP3A-hemmere Sevilla-appelsiner, grapefrukt, pummelos eller eksotiske sitrusfrukter.
17. Pasienter som for tiden behandles med legemidler som er kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medikament før start av studiemedikament. Vennligst se tabell 4-7 for en liste over forbudte hemmere og induktorer av CYP3A (Vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A er tillatt).
18. Pasienter som har mottatt kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling ≤ 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet, må komme seg til en grad 1 før forsøket starter
19. Pasienter som har mottatt kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
20. Pasienter som har mottatt bredfelt strålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
21. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 2 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
22. Pasienter som for øyeblikket tar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulantia av coumadinderivat.

23. Kvinner som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. Dobbeltbarriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom forsøket av begge kjønn. Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien. Kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før behandlingsstart.

    • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serum-FSH-nivåer > 40 mIU/ml [kun for USA: og østradiol < 20 pg/ml] eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
    • Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under behandlingen i 4 uker (5 T1/2) (etter avsluttet behandling... Den svært effektive prevensjonen er definert som enten:

1. Ekte avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

2. Sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

3. Sterilisering av mannlig partner (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for denne pasienten.

4. Bruk av en kombinasjon av to av følgende (a+b):

1. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)

2. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille

   • Oral prevensjon, injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt da BKM120 potensielt reduserer effektiviteten til hormonelle prevensjonsmidler.
   • Fertile menn, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke kondom under behandlingen, i 4 uker (5 T1/2) etter avsluttet behandling og i ytterligere 12 uker (totalt 1616 uker etter seponering av studiemedikamentet) og bør ikke far et barn i denne perioden.

   • Kvinnelig partner til mannlig forsøksperson bør bruke svært effektiv prevensjon under dosering av et hvilket som helst studiemiddel og i 16 uker etter siste dose av studieterapi.

     24. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon 25. Anamnese med annen malignitet innen 3 år, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen 26. Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen